Nieuw aangrijpingspunt in resistente tumoren
Ondanks dat bij de behandeling van kanker op maat grote vooruitgang is geboekt, vindt vaak geen genezing plaats omdat tumoren na verloop van tijd resistentie ontwikkelen. We begrijpen steeds beter hoe dat komt, bijvoorbeeld bij melanoom, de meest agressieve vorm van huidkanker. Melanomen hebben vaak een mutatie in het BRAF-gen, dat de tumorcellen aanzet zich te vermenigvuldigen. Dit kan effectief worden bestreden door behandeling op maat met een BRAF-remmer. Helaas treedt bij veel patiënten na verloop van tijd resistentie op, zelfs wanneer dit medicijn wordt gecombineerd met een MEK-remmer, die op dezelfde signaleringsroute in de cel ingrijpt.
Een onderzoeksteam onder leiding van prof. Daniel Peeper van het Antoni van Leeuwenhoek had al eerder ontdekt dat zulke resistente melanomen dan opeens veel van een ander eiwit gaan maken, AXL. Het AXL-eiwit bevindt zich op de buitenkant van de tumorcel en vormt in principe een goed aangrijpingspunt voor behandeling. Peeper: "Daarom hebben we een samenwerking opgezet met het internationale biotechnologiebedrijf Genmab, dat een geavanceerd medicijn tegen AXL heeft ontwikkeld." Het gaat om een antibody-drug conjugate (ADC), een antilichaam gekoppeld aan een celdodend molecuul.
Dit product, genaamd HuMax-AXL-ADC, bindt specifiek aan tumorcellen die het AXL-eiwit tot expressie brengen, en is daardoor in staat deze te doden. De onderzoekers toonden aan dat op deze manier verschillende soorten AXL-rijke tumoren gedood kunnen worden.
Combinatiebehandeling op maat
Promovenda Julia Boshuizen uit de groep van Peeper ontdekte dat melanomen die resistent geworden waren tegen BRAF- en MEK-remmers weliswaar veel AXL-rijke cellen bevatten, maar ook nog steeds substantiële groepen cellen die weinig of geen AXL-eiwit produceerden. Omdat de onderzoekers al eerder hadden gezien dat díe cellen nog steeds gevoelig zijn voor BRAF/MEK-remmers, kwam ze op een idee.
Boshuizen: "We vergeleken resistente melanomen met een bak met twee kleuren ballen: gele ballen met weinig AXL, die gevoelig zijn voor BRAF/MEK-remmers; en rode ballen met veel AXL, die niet meer reageren op BRAF/MEK-behandeling. Als je alleen de gele ballen bestrijdt, blijf je met de rode zitten, en omgekeerd. Dus om beide kleuren te bestrijden leek het ons een goed idee om BRAF/MEK-remmers te combineren met HuMax-AXL-ADC."
Het team slaagde erin om in muizen aan te tonen dat melanomen die al resistent waren tegen de gangbare behandeling, toch nog goed reageerden op het nieuwe AXL-medicijn. Bovendien ontdekten ze dat BRAF/MEK-remmers de productie van AXL in tumorcellen stimuleerden, waarmee de werking van het AXL-medicijn in een combinatietherapie aanzienlijk werd versterkt. Deze rationeel gekozen combinatie-behandeling bleek dus effectief beide groepen tumorcellen te elimineren, resulterend in langduriger responsen.
De weg naar de patiënt
De onderzoekers hebben hiermee belangrijk preklinisch bewijs geleverd voor zowel de effectiviteit van het nieuwe AXL-medicijn als voor de combinatie met BRAF- en MEK-remmers bij melanoompatiënten. Gemmab is op dit moment al bezig HuMax-AXL-ADC te testen in patiënten met verschillende soorten tumoren, onder wie patiënten met melanoom, om de veiligheid, de bijwerkingen en de eerste tekenen van effectiviteit te onderzoeken.
Dit onderzoek werd financieel gesteund door Genmab, KWF Kankerbestrijding en de European Research Council.
'Cooperative targeting of melanoma heterogeneity with an AXL antibody-drug conjugate and BRAF/MEK inhibitors', Nature Medicine 15 januari 2018 online
Boshuizen et al.
Peeper laboratorium: http://research.nki.nl/peeperlab/
en
English