Schieten op de achilleshiel van resistente tumoren

Resistentie niet bestrijden maar benutten
Wanneer tumoren resistent worden tegen een behandeling, betalen ze daar een prijs voor: ze ontwikkelen een nieuwe kwetsbaarheid, in darwinistische termen de fitness cost. Dit verschijnsel is al bekend sinds de jaren '60 en doet zich ook voor bij antibioticaresistentie, maar het wordt nog niet klinisch toegepast. Deze nieuwe kwetsbaarheid van resistente tumoren zou een mooi doelwit kunnen zijn voor een nieuwe behandelingsstrategie, dacht kankeronderzoeker René Bernards van het Antoni van Leeuwenhoek.

Bernards: 'Resistentie lijkt onvermijdelijk, want tumoren passen zich voortdurend aan. Al 40 jaar zijn we bezig manieren te bedenken om resistentie te voorkomen. En nu denk ik: laten we maar accepteren dat het zo is, en gaan kijken of we voor iedere tumor die nieuwe gevoeligheid kunnen vinden die met resistentie gepaard gaat. En die gevoeligheid vervolgens klinisch uitbuiten zodat we de kanker langer onder controle kunnen houden.'

Melanoom
Bernards en zijn collega's in het Antoni van Leeuwenhoek wisten in melanoom, kanker van de pigmentcellen, de nieuwe kwetsbaarheid bloot te leggen die ontstaat wanneer de kankercellen resistent worden tegen een BRAF-remmer: een moderne, doelgerichte therapie die in de cel het signaal blokkeert om steeds maar door te delen. Dit komt door een mutatie in het BRAF-gen, dat in gezonde cellen een belangrijke rol speelt bij de celdeling. Meer dan de helft van alle melanoompatiënten heeft een mutatie in dit BRAF-gen.

Bij hen werkt deze doelgerichte therapie meestal goed. Maar binnen enkele maanden past de tumorcel zich aan en via een sluiproute krijgt de cel toch weer de opdracht om steeds door te delen. De oorspronkelijke signaalroute wordt weer actief en zelfs hyperactief, zodat alle seinen op groen staan om weer te gaan groeien. Er is dan geen behandeling meer mogelijk met een doelgerichte therapie, en vaak ook niet met een andere therapie.

Vrije zuurstofradicalen zorgen voor DNA-schade
De vraag is dus: welke prijs betaalt melanoom voor resistentie? In het lab maakten de onderzoekers melanoomcellen resistent tegen de BRAF-remmer en ze zagen dat die overactieve resistente melanoomcellen grote hoeveelheden vrije zuurstofradicalen produceerden. Kankercellen die nog wel gevoelig waren voor het medicijn deden dit niet.

Vrije zuurstofradicalen, uiterst reactieve zuurstofmoleculen, zijn - ook in gezonde cellen - een tweesnijdend zwaard. Ze spelen een belangrijke rol bij het doorgeven van signalen in de cel, maar als de concentratie te hoog wordt veroorzaken ze DNA-schade, waardoor een cel kan stoppen met delen. Ook in het experiment van Bernards zorgde de overvloed aan vrije radicalen ervoor dat de resistente melanoomcellen stopten met delen. Maar ze gingen niet dood.

Laatste zetje richting celdood
Bernards: 'Toen dachten we: als we die hyperactieve resistente tumorcellen nu eens het laatste zetje kunnen geven richting celdood, door ze nog meer vrije radicalen te laten produceren.' In het lab lukte dit, door de cellen bloot te stellen aan een stof die de productie van vrije zuurstofradicalen stimuleert. Uitsluitend de resistente tumorcellen gingen dood; tumorcellen die nog wel gevoelig waren voor het oorspronkelijke medicijn bleven in leven.

Tumoren slinken
Toen kwam de hamvraag: werkt dit ook in een levend organisme met melanoom? Bernards testte dit eerst in muizen, door ze een bestaand medicijn te geven, vorinostat, waarvan bekend is dat het de productie van vrije zuurstofradicalen stimuleert. Vorinostat wordt al 15 jaar gebruikt in de kliniek, onder meer tegen een vorm van lymfklierkanker, en is niet erg schadelijk voor de patiënt. In muismodellen zagen de onderzoekers tumoren slinken onder invloed van vorinostat.

Klinische studie
Dit gaf hoop, en omdat het om een goedgekeurd en veilig medicijn ging, kon Bernards vervolgens, samen met arts Jan Schellens en ziekenhuisapotheker Jos Beijnen, al snel een eerste klinische studie starten onder zes patiënten van het Antoni van Leeuwenhoek. 'Een fantastische interactie tussen lab en kliniek', zegt internist-oncoloog Schellens. Het was een korte, vroeg-klinische studie onder patiënten met een gevorderd stadium van melanoom, die uitsluitend als doel had uit te zoeken of het principe werkt. Dit bleek inderdaad het geval. Schellens: 'Dat betekent overigens niet dat we deze patiënten langdurig hoop konden bieden. Maar we halen hier wel de motivatie uit om dit bij een grotere groep patiënten te testen.'

Zelf nieuwe kankermedicijnen maken
Dan is er nog het kostenplaatje, dat gunstig uitvalt. Vorinostat is in de VS een berucht duur geneesmiddel dat bovendien in Nederland niet verkrijgbaar is. maar ziekenhuisapotheker Jos Beijnen kan het in de apotheek van het Antoni van Leeuwenhoek zelf maken. Dit is toegestaan voor klinische trials waarin nieuwe toepassingen bij patiënten worden onderzocht. Schellens: 'Als deze behandeling in ons volgende onderzoek gunstig blijkt voor patiënten, kunnen we heel veel mensen voor heel weinig geld behandelen.' Bernards vult aan: 'Daarom past dit onderzoek ook zo goed bij het nieuwe Oncode Instituut, dat als missie heeft nieuwe behandelingen snel en goedkoop naar de patiënt te brengen.'

One-two punch
Hiermee was de basis gelegd voor een nieuwe therapeutische strategie die uit twee stappen bestaat: eerst, zoals gebruikelijk, patiënten met BRAF-gemuteerd melanoom behandelen met signaalroute-remmers. Dan, wanneer de tumor resistent is geworden, stoppen met die remmers en meteen behandelen met vorinostat, om de resistente kankercellen de dood in te jagen. Voor de boksliefhebbers: een 'one-two punch'-aanpak. Een klap van links, onmiddellijk gevold door een van rechts. 'Het is dus geen combinatiemedicijn', benadrukt Bernards, die zelf naam heeft gemaakt met slimme combinaties van geneesmiddelen. 'Het is juist heel belangrijk dat je eerst stopt met de BRAF-remmers want die onderdrukken de vrije radicalen en heffen daarmee de werking van vorinostat op.' 

Vervolgstap 1: resistentie in de kiem smoren
Twee vervolgonderzoeken staan nu gepland. Het eerste is een klinische vervolgstudie onder de vlag van Instituut Oncode. Bernards: 'In onze eerste klinische studie gaven we de patiënten net zo lang BRAF-remmers tot de kanker resistent was geworden. Daarna roeiden we de resistente cellen in één maand uit met vorinostat. Nu we weten dat dit principe werkt, willen we een stap verder gaan: we gaan het bloed van patiënten maandelijks controleren op mutaties in het tumor-DNA. Zodra we een spoortje resistentie zien optreden, behandelen we kort met vorinostat om de resistentie in de kiem te smoren. Daarna gaan de patiënten weer over op de BRAF-remmers, tot we opnieuw resistentie zien optreden. Met zo'n puls-behandeling hopen we de kanker langer onder controle te kunnen houden.'

Vervolgstap 2: de achilleshiel van andere resistente kankersoorten vinden
Daarnaast start Bernards binnenkort een groot onderzoek waarin hij bij andere kankersoorten dan melanoom de zwakte bloot wil leggen die gepaard gaat met medicijnresistentie. Hij heeft onlangs bericht gekregen dat de European Research Council daar 2,5 miljoen euro in gaat investeren, in de vorm van een ERC Advanced Grant.

Naschrift: de kosten van het medicijn vorinostat:

De prijs voor capsules Vorinostat (Zolinza) is ongeveer 100 tot 125  US dollars  per capsule. In de apotheek van het Antoni van Leeuwenhoek zijn de capsules gemaakt voor 2,5 euro per capsule. Het gebruik is doorgaans 4 capsules per dag. Dat betekent dus bijna 500 dollar in de VS en 10 euro hier, dag.

Het onderzoek werd gefinancierd door KWF, de European Research Council en het Center for Cancer Genomics. 

Dit bericht is voor het laatst gewijzigd op 10-05-2018 om 19.55