Slechts klein deel van T-cellen herkent de tumor

4 dec. 2018

Om je vijand te kunnen bestrijden moet je eerst weten wie die vijand is. Dat geldt ook voor het immuunsysteem: om - bijvoorbeeld - tumorcellen te kunnen uitschakelen moeten de T-cellen van ons immuunsysteem de tumor eerst als zodanig herkennen. Tot hun verrassing zagen onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek dat in bepaalde kankertypen slechts een klein deel van het leger aan T-cellen dat een tumor is binnengetrokken, daartoe in staat is. Dit kan een - tot nu toe onbelichte - oorzaak zijn van het beperkte klinische succes van immuuntherapie in die kankertypen.

Maandag 3 december publiceerden Wouter Scheper, Sander Kelderman en anderen hierover een artikel in Nature Medicine. Leider van het onderzoek was Ton Schumacher (Antoni van Leeuwenhoek en Oncode).

Immuuntherapie

Hoofdrolspelers in de immuunreactie tegen kankercellen zijn de T-cellen. Die hebben een dubbelfunctie: ze leren de tumorcel herkennen en vervolgens vernietigen ze die. Immuuntherapie tegen kanker, zoals een behandeling met checkpointremmers, is er voornamelijk op gericht de T-cellen tot betere vernietigers te maken, bijvoorbeeld als ze 'uitgeput' zijn en de tumorcel niet meer kunnen doden.

Nieuwe technologie om herken-capaciteit te onderzoeken

Maar om te beginnen moeten T-cellen kankercellen herkennen als tumorcellen, anders gaan ze niet tot actie over. Het was echter tot nu toe niet goed mogelijk om in de tumor de herken-capaciteit van T-cellen onafhankelijk te onderzoeken van hun vernietigingscapaciteit.
Onderzoeker Wouter Scheper uit de groep van Ton Schumacher in het Antoni van Leeuwenhoek en zijn collega's hebben nu een technologie ontwikkeld waarmee ze toch kunnen onderzoeken welke T-cellen in een tumor in staat zijn een tumorcel te herkennen en welke niet: ze bouwen de T-celreceptoren van een patiënt in gezonde donor-T-cellen in, en testen die aangepaste donorcellen vervolgens op tumorweefsel van deze patiënt.

Hoe herkent een T-cel een tumorcel?

Ons immuunsysteem werkt heel specifiek. T-cellen herkennen tumorcellen - zoals ze dat ook doen met virussen - via een eiwit op hun celmembraan: de T-celreceptor. Die herkent heel specifiek een eiwit (een antigen) op de tumorcel. Individuele T-cellen verschillen van elkaar in DNA-sequentie en daarmee in de antigen-specificiteit van hun T-celreceptor.

Welke T-cel herkent de tumorcel?

Om de tumor-specificiteit van T-cellen te testen, hebben de onderzoekers de DNA-sequentie van T-celreceptoren vastgesteld van een groot aantal T-cellen uit tumoren van individuele patiënten met eierstokkanker en dikkedarmkanker. Vervolgens brachten ze met genetische manipulatie de eigenschap om die receptoren te maken, over naar gezonde en fitte T-cellen uit het bloed van willekeurige, gezonde donoren.

'Zo wisten we zeker dat de T-cellen die we gingen onderzoeken nog niet uitgeput waren,' zegt Scheper. 'We hebben vervolgens op stukjes tumorweefsel getest of deze fitte T-cellen, genetisch aangepast met T-celreceptoren uit de tumor, de tumorcellen van dezelfde patiënt kunnen herkennen.' Dit bleek bij slechts een klein deel - 5 tot 10 % - van de T-cellen het geval.

Nieuw en lastig

Het was geen gemakkelijke klus. Scheper: 'Het lastige zat hem vooral in het grote aantal, ca 100, unieke T-celreceptoren die we hebben getest. Het overbrengen van T-celreceptoren naar gezonde T-cellen en het functioneel testen van T-celreceptoren tegen ongemanipuleerd tumormateriaal is op deze schaal nog niet eerder gedaan in het veld.'

Hoe komt het dat zo weinig T-cellen de tumor herkennen?

Wouter Scheper: 'We denken aan twee belangrijke oorzaken. De eerste is dat het gros van de T-cellen die je in tumoren vindt heel specifiek antigenen herkent die niets met de tumor te maken hebben. We hebben ook data om dit te staven, we zagen namelijk een aantal T-celreceptoren die eerder in hun leven antigenen van virussen hebben leren herkennen. We denken dat dit soort T-cellen naar de tumor getrokken wordt door een ontstekingsreactie in die tumor. Maar het is ook mogelijk dat veel van de T-cellen in tumoren wél een T-cel receptor hebben die eerder in de ontwikkeling van de tumor iets kon herkennen, maar dat het specifieke antigen op de tumor zelf gaandeweg verloren is gegaan, als een van de vele mechanismen van de tumor om herkenning en vernietiging door het immuunsysteem te ontwijken.'

Mogelijkheden voor verder onderzoek

Met deze nieuwe methode om de herken-capaciteit van een T-cel vast te stellen, kunnen immunologen voortaan inzoomen op deze tumorspecifieke T-cellen, bijvoorbeeld om de biologie daarvan beter te begrijpen of om hun tumorspecifieke receptor te gebruiken voor de ontwikkeling van nieuwe vormen van immuuntherapie.

Wouter Scheper et al., ' Low and variable tumor reactivity of the intratumoral TCR repertoire in human cancers', Nature Medicine 3 december 2018, doi.org/10.1038/s41591-018-0266-5 .

Dit onderzoek werd gefinancierd door o.a. KWF, EU Horizon 2020 en de K.G. Jebsen Foundation.