DNA-mutaties werken samen bij het ontstaan van kanker. Maar hoe?

In het DNA van patiënten met kanker komen bepaalde mutaties vaak samen voor, en andere juist zelden. Onderzoekers van o.a. het Antoni van Leeuwenhoek lieten zien dat aan die patronen andere factoren ten grondslag liggen dan altijd is gedacht. Die kennis maakt een beter begrip van het ontstaan van kanker mogelijk.

Van één foutje in je DNA krijg je geen kanker. Alleen kritische combinaties van samenwerkende DNA-veranderingen (ook wel: mutaties) kunnen een gezonde cel zodanig ontregelen dat hij zich gaat gedragen als een tumorcel. Dát deze mutaties moeten samenwerken staat dus vast, maar hóe ze dat precies doen is grotendeels onbekend.

Om die vraag te beantwoorden worden onder meer grootschalige statistische algoritmes op het DNA van patiënten met kanker losgelaten, waaruit patronen tevoorschijn komen van mutaties die verrassend vaak samen voorkomen in een kankercel, of van mutaties die juist erg weinig samen worden gezien. Op deze manier worden de belangrijke samenwerkingsverbanden van mutaties blootgelegd die onderliggend zijn aan kanker.

Onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut en de University of California in San Diego hebben nu aangetoond dat de patronen die voorheen toegeschreven werden aan directe verbanden tussen mutaties binnen in de cel vrijwel altijd op andere, indirecte manieren te verklaren zijn. Hierover publiceerden ze een artikel in het wetenschappelijke tijdschrift Cell.

Door rekening te houden met deze alternatieve verklaringen kunnen onderzoekers in de toekomst beter herkennen welke combinaties van mutaties belangrijk zijn voor de ontwikkeling van kanker en welke niet.

‘Nu we dit weten kunnen we algoritmes ontwikkelen die hier rekening mee houden, wat ons begrip van kanker enorm zal verbeteren, zegt arts-onderzoeker Joris van de Haar van het Antoni van Leeuwenhoek, die het onderzoek mede uitvoerde.

---

Wat zijn de onderliggende regels?
Wereldwijd wordt er veel onderzoek gedaan om de onderliggende regels te ontrafelen die bepalen welke combinaties van mutaties tot kanker leiden en welke niet. Aangezien er miljoenen verschillende mutaties mogelijk zijn, en lang niet van alle mutaties bekend is wat hun functie is, is dit een enorm complex probleem.

Cellen en muismodellen
Joris van de Haar: ‘Vrijwel alle kennis die we op dit gebied hebben is gevonden door het bestuderen van cellijnen en muismodellen. Bij dit soort onderzoek worden er bijvoorbeeld bepaalde combinaties van mutaties in het DNA van een muis gemaakt, waarna wordt gekeken of dit tot kanker leidt. Hoewel dit ons enorm veel geleerd heeft, weten we allemaal dat dit beperkingen heeft. Muizen zijn tenslotte geen echte patiënten en de regels kunnen anders zijn. Bovendien is het onmogelijk om muizen te voorzien van elke denkbare combinatie van mutaties.’

Statistische analyses
Vandaar dat er een tweede tak van sport is ontstaan, waarbij grootschalige statistische analyses worden gedaan op DNA-data van kankerpatiënten. Hierbij wordt gekeken welke combinaties verrassend vaak samen voorkomen: dit zijn dan de combinaties die gezamenlijk nodig zouden zijn voor het ontstaan van kanker. Je kunt het vergelijken met het kopen van producten voor een maaltijd: rijst, kokosmelk en currypasta worden vaak samen gekocht omdat je ze allemaal nodig hebt voor hetzelfde gerecht.

Combinaties die juist verrassend weinig samen worden gezien zijn minstens zo interessant, omdat dit mutaties kunnen zijn met dezelfde functies. Als de tumor namelijk al één zo'n mutatie heeft, heeft het de andere niet meer nodig. Net zoals je meestal niet twee verschillende merken kokosmelk tegelijk gebruikt. Op deze functionalistische manier kun je dus de miljoenen mutaties categoriseren die vergelijkbare functies zouden moeten hebben.

Het zit anders. Maar hoe?
‘Dit klinkt heel logisch, maar de resultaten van deze benadering hebben ons begrip van kanker tot nu toe niet gek veel verbeterd, zegt Joris van de Haar. ‘Wij leggen nu belangrijke factoren bloot waarom dat zo is.’

De onderzoekers tonen aan dat er bijna altijd andere, indirecte factoren zijn die bepalen welke mutaties vaak samen voorkomen. De meeste in eerdere studies gevonden resultaten hadden dus niets te maken met de verbanden tussen mutaties. Van de Haar: ‘Dit probleem is zo complex dat het de slimste onderzoekers jarenlang heeft misleid. Nu we ons bewust zijn van het probleem kunnen we algoritmes ontwikkelen die ons wél leren hoe deze samenwerkingsverbanden precies in elkaar steken.’  

Wat hebben patiënten met kanker aan deze kennis?
Hoe zouden kankerpatiënten hier uiteindelijk van kunnen profiteren? Aangezien combinaties van DNA-mutaties de oorzaak zijn van kanker, vormen ze de sleutel tot begrip en behandeling van deze ziekte. Het wordt dan ook steeds gangbaarder dat kankerpatiënten ‘op maat’ worden behandeld, met medicijnen die specifiek aangrijpen op de mutaties in hun tumorcellen.

Van de Haar: ‘Nu wordt er simpelweg gezegd: bij dit type tumor met mutatie A geven we medicijn X. Dat kan effectief zijn, maar het gaat voorbij aan de complexiteit van deze ziekte, omdat die tumor naast mutatie A nog een unieke set andere mutaties heeft die je negeert. Uiteindelijk zou je willen begrijpen hoe al die mutaties met elkaar in verband staan, zodat je een behandeling kan toespitsen op het complete mutatieprofiel van een patiënt. Voor nu is dit nog toekomstmuziek, maar we zijn wel weer een stapje dichterbij.’