Genetische gaspedalen geven zich bloot

Het DNA van twee personen verschilt op miljoenen plekken van elkaar. Maar welke van die varianten hebben ook echt effect op het functioneren van ons lichaam? Onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut hebben een techniek ontwikkeld waarmee ze kunnen zien welke veranderingen in de genetische code invloed hebben op de activiteit van genen, en daarmee op ons functioneren. Op 28 juni publiceren ze hun bevindingen in het tijdschrift Nature Genetics. “Nu kunnen we veel meer gaan leren van al die genomen die tegenwoordig gesequenst worden.”

Het is steeds makkelijker en goedkoper om de code van het menselijk DNA af te lezen. In die code kunnen we bijvoorbeeld zien dat het DNA van twee personen op wel 4 miljoen plekken van elkaar verschilt. Maar wat kunnen we eigenlijk met die informatie? Kleine DNA-veranderingen hebben niet altijd effect op het functioneren van cellen, en dus van onszelf.  

Kankermutaties

We kennen bovendien maar van een klein deel van ons DNA de functie. “Onderzoekers en artsen gebruiken voornamelijk de informatie van slechts 5 procent van de DNA-code: onze genen”, zegt onderzoeker Joris van Arensbergen van het Nederlands Kanker Instituut (NKI), het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek. “Van de rest van het DNA begrijpen we nog nauwelijks hoe het werkt.”

Die 95 procent van ons DNA die niet uit genen bestaat, heeft wel allerlei functies, weten we inmiddels. “Er bevinden zich veel DNA-elementen die genen kunnen aan- of uitzetten. De gaspedalen en remmen van het DNA, zeg maar”, zegt Van Arensbergen. “Veel van de bij kanker gevonden mutaties zitten ook in dit deel van het DNA. Maar omdat nog vrij onduidelijk is waar de gaspedalen zitten en hoe ze hun werk doen, weten we ook niet welke veranderingen in de DNA-code ze kunnen aantasten.”

Miljarden DNA-stukjes

Onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut kunnen dat nu tóch bestuderen. Van Arensbergen ontwikkelde met collega’s een techniek die laat zien hoe variaties in het DNA invloed hebben op de activiteit van de gaspedalen van genen. Dat werkt ongeveer zo: je knipt het DNA van een cel in kleine stukjes, die DNA-stukjes label je met een unieke barcode en stop je in een andere cel. Daarna kun je met behulp van de barcode meten hoe actief de ingebouwde stukjes DNA zijn.

Door het volledige DNA van 4 mensen met elkaar te vergelijken, konden de onderzoekers meten welke varianten in het DNA invloed hebben op de gaspedalen van genen, en welke niet. Daarvoor moesten ze maar liefst 2,5 miljard opgeknipte DNA-stukjes analyseren. Van de grofweg 6 miljoen genetische varianten die ze onderzochten, hadden er 30.000 invloed op de gaspedalen. Op 28 juni publiceren de onderzoekers hun resultaten in het tijdschrift Nature Genetics.

Honderd keer krachtiger

“Eerdere methodes konden slechts een heel klein deel van alle varianten in het DNA testen”, vertelt hoogleraar chromosoombiologie Bas van Steensel. “Onze nieuwe methode is zo’n honderd keer krachtiger. De resolutie is bovendien veel hoger dan die van degrootschalige genetische studies waarmee onderzoekers het effect van genetische variatie veelal bestuderen, de genoombrede associatiestudies.” Net als bij een korrelige foto, kun je bij die grote studies de details niet zien wanneer je inzoomt. De nieuwe technologie van de NKI-ers kan daarentegen het effect van elke veranderde letter in het DNA meten.

Gentherapie

Om te ontrafelen welke DNA-varianten invloed hebben op menselijke eigenschappen, combineren de onderzoekers hun nieuwe techniek met informatie uit genoombrede associatiestudies. Van Arensbergen: “Een DNA-variant die in ons onderzoek een DNA-gaspedaal versterkt, blijkt bijvoorbeeld in een regio te zitten die in grote genetische studies een link heeft met het aantal rode bloedcellen in het bloed. Zulke verbanden kun je ook zoeken voor het risico op bepaalde soorten kanker.”

Kortom, je kunt er eindeloos veel interessante dingen mee onderzoeken, van de genetische achtergrond van allerlei ziektes tot verschillen tussen landbouwgewassen. Van Arensbergen zette daarom het bedrijf Gen-X op, dat bijvoorbeeld voor gentherapie-bedrijven DNA-gaspedalen identificeert voor gebruik bij hun nieuwe therapieën. Ook werkt Gen-X samen academische instellingen, bijvoorbeeld om de genetische achtergrond van diabetes te onderzoeken.

Slechts 5 procent van het menselijke DNA bestaat uit genen. Van de rest begrijpen we nog nauwelijks hoe het werkt, al is wel bekend dat het allerlei functies heeft. Er bevinden zich bijvoorbeeld veel DNA-elementen die genen kunnen aanzetten. Onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut hebben een techniek ontwikkeld waarmee ze kunnen zien welke veranderingen in de genetische code van die gaspedalen invloed kunnen hebben op de activiteit van genen, en daarmee op ons functioneren.