Hoe één DNA-mutatie in borstkanker het immuunsysteem kaapt

Meer informatie:

Ontstekingsreactie geassocieerd met uitzaaiingen
Een ontstekingsreactie in het lichaam van patiënten met kanker, waardoor een patiënt zich ziek voelt en koorts heeft, wordt geassocieerd met uitzaaiingen. En uitgezaaide kanker is vrijwel nooit te genezen. Maar wat heeft die algemene ontstekingsreactie te maken met de primaire tumor in de borst?

Neutrofielen keren zich tegen T-cellen
Sinds een aantal jaar is bekend dat in het bloed van patiënten met uitzaaiingen relatief veel neutrofielen zitten: immuuncellen die vreemde indringers zoals bacteriën ‘opeten’. Een toename van neutrofielen is dan ook onderdeel van een normale systemische ontstekingsreactie. Maar bij kanker keren die neutrofielen zich tegen hun bondgenoten in het immuunsysteem: de tumorcel-vernietigende T-cellen. 

Uitzaaiingen
In 2015 liet de onderzoeksgroep van Karin de Visser al zien dat sommige borsttumoren, via een kettingreactie van signaalmoleculen, neutrofielen mobiliseren buiten de tumor in het lichaam van de patiënt. Die neutrofielen bleken vervolgens het uitzaaigedrag van borsttumoren te bevorderen door tumor-dodende T-cellen tegen te werken. Het remmen van neutrofielen, zoals ook gebeurt bij ontstekingsziekten als reuma, zou dus wellicht een manier kunnen zijn om uitzaaiingen te voorkomen.

Hoe start de kettingreactie?
Maar er bleven in 2015 twee grote vragen over. De eerste was: hoe komt het eigenlijk dat tumorcellen die neutrofielen elders in het lichaam gaan mobiliseren? Waar en hoe start die kettingreactie in de tumorcel die eindigt met uitzaaiingen? De tweede vraag, in het verlengde daarvan, was: hoe komt het dat sommige borsttumoren wél neutrofielen mobiliseren die uitzaaigedrag stimuleren, en andere borsttumoren niet?

Onderzoeksleider Karin de Visser: ‘Als we dat begrijpen kunnen we die inzichten gebruiken om die patiënten te identificeren die baat zouden kunnen hebben bij remming van neutrofielen. Ook zouden we nieuwe strategieën kunnen ontwikkelen om de tumor-stimulerende interacties tussen kankercellen en immuunsysteem om te buigen naar tumor-remmende interacties.’

Het P53 gen
In deze nieuwe studie laten de onderzoekers zien dat de bron van de hele kettingreactie één ontbrekend of defect gen in de tumorcel is. Dat gen is P53: een uiterst belangrijk gen en een oude bekende van kankeronderzoekers, omdat het – als het wél goed functioneert – juist beschermt tegen ongeremde celgroei. Maar de impact van het gen blijkt veel verder te reiken dan de tumor zelf.

Alle vormen van borstkanker
In een unieke set van 16 verschillende muismodellen met alle mogelijke vormen van borstkanker, heeft Wellenstein in samenwerking met de onderzoeksgroep van Jos Jonkers ontdekt dat alle muizen die last hadden van een ontstekingsreactie in het bloed één ding gemeen hadden: de afwezigheid van dit P53 gen. Hierbij gingen de harten van onderzoekers meteen sneller kloppen: bijna 40% van de borstkankerpatiënten heeft een defect p53 gen in de kankercellen dus ze hadden een belangrijk gen te pakken.

Alleen tumorcellen die dit gen missen, laten via signaalmoleculen (de Wnt signaalroute) aan hun omgeving weten dat er schade is, en zetten vervolgens een ontstekingsreactie in het bloed aan die uiteindelijk leidt tot uitzaaiingen elders in het lichaam. Het remmen van deze signaalstoffen gaat in muismodellen met p53- deficiënte tumoren inderdaad het kapen van de neutrofielen tegen en remt ook het uitzaaiingsproces. 

Deze inzichten leggen de basis voor de toekomstige ontwikkeling van nieuwe vormen van immuuntherapie die toegespitst zijn op de DNA-code van tumoren van individuele borstkankerpatiënten zelf.

Lees ook:

• Het Nature-paper van dezelfde onderzoeksgroep uit 2015
• Het nieuwsbericht daarover van het Antoni van Leeuwenhoek
• ‘Afweer helpt uitzaaien borstkanker’ (NRC Handelsblad)
• Achtergrond: artikel in de Lancet Oncology (2014) over kanker en ontstekingsreacties
• KWF: in de serie ‘Onderzoeker van de Week’: Karin de Visser
• Interview met Karin Visser in Noordhollands Dagblad

Dit onderzoek werd mede gefinancierd door de European Research Council (ERC Consolidator Grant Karin de Visser), KWF Kankerbestrijding, de Beug Foundation for Metastasis Research en EMBO