Het 'eet-me-niet-op'- signaal
Verschillende soorten immuuncellen bestrijden kankercellen op verschillende manieren. Zo zijn er immuuncellen (myeloide cellen) die kankercellen doden door ze op te eten. Kankercellen kunnen dit voorkomen door aan de buitenkant eiwitten tot expressie te brengen die remmende signalen geven aan de immuuncellen. Een voorbeeld is het 'eet-me-niet-op'-signaal, met de officiële naam CD47, dat ervoor zorgt dat de kankercel in leven blijft.
Onderzoekers zijn al jaren wereldwijd op zoek naar medicijnen om dit 'eet-me-niet-op'-signaal van kankercellen te blokkeren. Eén manier om dit te doen is ingrijpen aan de buitenkant van de cel, door de CD47-moleculen op kankercellen af te dekken met een specifiek antilichaam.
'Eet-me-niet-op'-signaal blokkeren
Deze manier om het CD47-signaal van kankercellen te blokkeren wordt nu klinisch ontwikkeld en is veelbelovend, maar er zijn wel bijwerkingen, zoals een afname in rode bloedcellen. Daarnaast moeten patiënten elke week een infuus krijgen om de CD47-moleculen op kankercellen in voldoende mate te blokkeren.
Zijn er nog andere manieren om het 'eet-me-niet-op'-signaal tegen te kunnen gaan? Om dit te onderzoeken zette promovendus Meike Logtenberg, eerste auteur van het artikel, een samenwerking op met experimenteel geneticus Thijn Brummelkamp, die een unieke methode heeft om de genetische aansturing van elk gewenst eiwit in een cel in kaart te brengen. 'Met dat screenen kun je hele nieuwe targets vinden', zegt Meike Logtenberg.
Eiwit CD47 door de molen
Samen met de immunologen haalde Brummelkamp het eiwit CD47, dat ook in gezonde cellen een rol speelt als check op het immuunsysteem, door de molen, en kreeg een hit: een cruciaal eiwit voor het vormen van het 'eet-me-niet-op'-signaal bleek het enzym QPCTL te zijn. QPCTL wijzigt de structuur van het CD47- eiwit, en zonder QPCTL-activiteit zijn de CD47-moleculen niet meer in staat om een remmend signaal te geven.
Nieuw doelwit voor immuuntherapie
Onderzoeksleider Ton Schumacher: 'In samenwerking met de onderzoeksgroepen van Jeanette Leusen (UMC Utrecht) en Timo van den Berg (Sanquin Research) hebben we vervolgens laten zien dat we, zodra we de activiteit van dit enzym remmen, in één klap het 'eet-me-niet-op'-signaal op tumorcellen platleggen. De identificatie van dit enzym als nieuwe target is extra relevant omdat de stofjes die we kunnen gebruiken om het enzym QPCTL te remmen, waarschijnlijk een aantal voordelen hebben boven de strategieën die momenteel klinisch ontwikkeld worden om de CD47-signaalroute te remmen.'
Met een remmer van QPCTL wordt het bijvoorbeeld veel gemakkelijker om te bepalen hoe lang je het signaal wilt remmen, en daarnaast zijn zogenoemde small molecule remmers makkelijker toe te dienen dan antilichamen. Bovendien worden de CD47-moleculen op de gezonde rode bloedcellen die een patiënt krijgt tijdens een bloedtransfusie om bloedarmoede te bestrijden, niet geremd door de stof.
Komende jaren klinische studies
De onderzoekers verwachten dat er in de komende jaren remmers van QPCTL beschikbaar komen die in klinische studies getest kunnen worden. Eerste klinische studies zullen naar verwachting plaats vinden bij patiënten met bloedcelkanker.
Logtenberg et al., 'Glutaminyl cyclase is an enzymatic modifier of the CD47- SIRPa axis and target for cancer immunotherapy', Nature Medicine 4 maart 2019 (Advance Online Publication)
doi: 10.1038/s41591-019-0356-z
Contact: Ton Schumacher
Funding: Dit onderzoek werd mede gefinancierd door de European Research Council, het LUMC, de McDowell Cancer Foundation en KWF.
en
English
