Immuuntherapie-resistente kankercellen al aangetoond vóór behandeling

Onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut, onderdeel van het Antoni van Leeuwenhoek, hebben een groep tumorcellen ontdekt die ongevoelig is voor immuuntherapie en die al aanwezig is voorafgaande aan de behandeling. Deze bevinding, die 7 augustus gepubliceerd is in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Communications, kan een aanzet zijn tot de ontwikkeling van nieuwe behandelingen die tumoren effectiever kunnen uitschakelen.

De onderzoeksgroep van Daniel Peeper richtte zich op melanoom, een agressieve vorm van huidkanker. Het perspectief van patiënten met uitgezaaid melanoom is de afgelopen jaren aanzienlijk verbeterd dankzij nieuwe precisiemedicijnen, die gericht zijn op de tumorcellen zelf óf op de immuuncellen die de tumor aanvallen. In het laatste geval spreken we van immuuntherapie, die dient om het doden van tumoren door T-cellen, een gespecialiseerde groep immuuncellen, aan te zwengelen. Een steeds grotere groep melanoompatiënten ervaart een langdurige respons op immuuntherapie. Veel tumoren vertonen er echter een vorm van resistentie tegen.

T-celresistentie voorafgaande aan behandeling

Resistentie tegen immuuntherapie kan tijdens de behandeling optreden, maar zich ook vanaf het begin manifesteren. Arts en onderzoeker Julia Boshuizen en haar collega’s uit de groep van Peeper vroegen zich daarom af of ze vóór behandeling al melanoomcellen konden opsporen ​​die resistentie vertonen tegen T-cellen.

Om dergelijke cellen te identificeren, stelden ze eerst gekweekte melanoomcellen afkomstig van patiënten bloot aan T-cellen, die zoals verwacht de meeste tumorcellen doodden. Enkele melanoomcellen overleefden de behandeling echter, zoals ook bij patiënten vaak het geval is. Na deze cyclus meerdere keren te hebben herhaald, ontdekte Boshuizen een bijzondere groep van overlevende tumorcellen. Ze waren niet alleen volledig resistent tegen T-cellen, maar produceerden ook grote hoeveelheden van het NGFR-eiwit op hun celoppervlak. NGFR is belangrijk voor de overleving van zenuwcellen tijdens de ontwikkeling van een organisme, maar het eiwit lijkt dus te worden ‘gekaapt’ door deze melanoomcellen ten behoeve van hun overleving.

Vervolgens bekeken de onderzoekers melanoomweefsel van patiënten en zochten daarin naar NGFR-positieve cellen. Ze ontdekten dat dergelijke cellen inderdaad vaak aanwezig zijn, zelfs vóór behandeling. Tumoren kunnen dus NGFR-positieve cellen bevatten die al resistent zijn tegen immunotherapie voordat ze daadwerkelijk worden behandeld.  Ook zagen ze bij patiënten dat delen van melanomen met veel NGFR vaak niet worden omgeven door T-cellen, in tegenstelling tot gebieden met weinig of geen NGFR.

Resistentie tegen meerdere therapieën

Een andere verrassing deed zich voor toen Boshuizen de gevoeligheid van deze T-celresistente melanoomcellen testte voor andere behandelingen die in de kliniek worden gebruikt. Ze ontdekte dat NGFR-producerende melanoomcellen ook resistent waren tegen twee precisiemedicijnen, BRAF- en MEK-remmers, die dienen om de tumorcellen zelf te elimineren. De NGFR-producerende melanoomcellen waren ook nog eens beter bestand tegen chemotherapie en bestraling. De resultaten suggereren dat deze groep robuuste melanoomcellen resistent is tegen zowel tumorgerichte behandelingen als immuuntherapie en dat het dus de moeite waard zou zijn juist deze cellen aan te pakken.

Resistentie terugdraaien

Daarom onderzocht Boshuizen vervolgens wat de rol van NGFR is bij T-celresistentie, in de hoop dat dit eiwit niet alleen een biomarker (een onschuldig kenmerk) is, maar feitelijk bijdraagt aan het gedrag van deze kankercellen. Toen ze in een kweekbakje remmers gebruikte om de hoeveelheid NGFR terug te brengen, zag ze dat melanoomcellen inderdaad gevoeliger werden voor T-cellen. Ook muizen met melanoom overleefden langer wanneer ze NGFR-remmers kregen toegediend tijdens immuuntherapie.

Klinische vertaling

De onderzoekers concluderen dat NGFR een aantrekkelijk therapeutisch doelwit kan zijn in combinatie met immuuntherapie. Peeper: “We zijn enthousiast over deze bevinding en zouden dit graag vertalen naar de kliniek. Helaas zijn er nog geen NGFR-precisiemedicijnen beschikbaar. Een interessant alternatief is om NGFR te remmen met behulp van een specifiek antilichaam, eenzelfde soort benadering die met succes wordt toegepast bij immuuntherapie. Een belangrijke vraag daarbij is of een dergelijk middel ongewenste neveneffecten veroorzaakt op normale cellen die ook NGFR tot expressie brengen. In de volgende fase willen we dus bekijken of de tumorcellen hier meer onder te lijden hebben dan gezond weefsel”.

Dit werk is gefinancierd door de European Research Council, KWF Kankerbestrijding en Oncode Institute.