Kankercel omzeilt afweersysteem, maar geeft zich ook weer bloot

Ofwel:

Ank erc elo mze ilt imm uun sys tee mma aar gee ftz ich ook wee rbl oot

Bij een actie om het afweersysteem te omzeilen, lopen melanoomcellen een tekort op aan de cruciale voedingsstof tryptofaan. Ze blijven, in tegenstelling tot gezonde cellen, ondanks dat tekort eiwitten produceren en overleven, maar betalen daar een prijs voor: ze worden juist beter herkenbaar voor het afweersysteem.

Deze ontdekking staat beschreven in een publicatie in Nature (16 december) van onderzoekers onder leiding van Reuven Agami (Nederlands Kanker Instituut) en Yardena Samuels (Weizmann Instituut), in samenwerking met de Universiteit van Oslo.

Osnat Bartok et al., Anti-tumor immunity induces aberrant peptide presentation in melanoma. Nature, 16 december 2020. DOI 10.1038/s41586-020-03054-1

--------------------
Kankercellen gedragen zich anders dan gezonde cellen. Ze passen zich razendsnel aan, nemen meer risico’s dan gezonde cellen, en kunnen overleven onder barre omstandigheden waarbij een gezonde cel het loodje legt. Vaak betalen ze daarvoor een prijs; ze maken fouten en ontwikkelen een nieuwe kwetsbaarheid. En dat zijn precies de kwetsbaarheden die kankeronderzoekers zoals Reuven Agami op het spoor proberen te komen. In de Nature-publicatie wordt hiervan een opvallend staaltje beschreven.

Tryptofaan
Gezonde cellen in ons lichaam stoppen met het maken van eiwitten als ze een tekort hebben aan de cruciale bouwstof tryptofaan, een aminozuur dat uit de voeding wordt gehaald. Zonder tryptofaan kan een cel geen eiwitten maken en niet overleven.

Stop, het tryptofaan is op!
Om eiwitten te maken uit aminozuren, lezen de eiwitfabriekjes in de cel het boodschapper-RNA af, dat bestaat uit codons van drie letters: voor elk aminozuur een eigen codon. Wanneer een gezonde cel een tekort aan tryptofaan heeft, houden de eiwitfabriekjes halt voor het tryptofaan-codon. Ze stoppen met lezen, waardoor de eiwitproductie stopt. Ze gaan pas weer door wanneer de tryptofaanvoorraad is aangevuld.  

Frame shifting
Maar de eiwitfabriekjes in melanoom, een agressieve huidkanker, lezen ondanks een tryptofaantekort door. Alleen: ze slaan de eerste letter van het codon voor tryptofaan over. Het gevolg is dat het hele leesraam vanaf dat punt verspringt. Het glasheldere zinnetje ‘als het nog kan’ wordt dan: ‘lsh etn ogk an .’ Abacadabra dus.

Dit verschijnsel heet frame shifting. ‘Wij noemen het in onze onderzoeksgroep ook wel eens “vreemdgaan”, zegt hoofdonderzoeker Reuven Agami van het NKI, die gespecialiseerd is in onderzoek naar het maken van eiwitten in de cel.

Misbaksels
De kankercel gaat, na het aflezen van de versprongen code, inderdaad door met het produceren van eiwitten. Dat worden echter rare misbaksels, gebaseerd op foute codes.

De cel blijft functioneren, maar betaalt daar vervolgens een prijs voor. Hij presenteert namelijk op zijn oppervlak de afwijkende stukjes eiwit netjes aan de T-cellen van het immuunsysteem, zoals cellen gewend zijn te doen met lichaamsvreemde elementen. Daarmee verraadt hij zijn aanwezigheid.

Immuuntherapie
Dit opent de weg voor nieuwe vormen van immuuntherapie, denken de onderzoekers, waarbij T-cellen van een gezonde donor getraind kunnen worden om deze vreemde stukjes eiwit te leren herkennen.

Het ironische is, dat de melanoomcellen het tekort aan tryptofaan juist hebben opgelopen bij een actie om het afweersysteem te omzeilen.

Om de dodelijke werking van een T-cel in de tumor tegen te gaan, maken melanoomcellen namelijk een enzym aan dat een stof produceert die T-cellen remt. Maar tijdens dat productieproces wordt tryptofaan afgebroken en ontstaat het voedingstekort in de cel.

Omdat ook immuuntherapie met checkpointremmers niet goed werkt als de T-cellen extra worden tegengewerkt door de kankercel, zijn er eerder klinische studies gedaan met een medicijn om het enzym in melanoom (IDO1 genaamd) te remmen. Helaas bleek dat, tegen de verwachting in, niet effectief.

Reuven Agami en zijn collega’s wilden in het lab uitzoeken hoe dat komt, en deden toen hun verrassende ontdekking van de frame shifting en de afwijkende eiwitten. Een ontdekking die dus misschien leidt tot nieuwe vormen van immuuntherapie.

---
Het proces:

T-cel wil kankercel doden. Immuuntherapie helpt daarbij
T-cel produceert signaalstof interferon gamma
kankercel reageert ook op interferon gamma en produceert enzym IDO1
IDO1 synthetiseert kynurenine, dat T-cellen remt en immuuntherapie minder effectief maakt

In dit proces wordt tryptofaan afgebroken en ontstaat een voedseltekort in de kankercel
Ribosomen doen aan frame shifting bij het aflezen van het mRNA
Ze produceren afwijkende peptiden/eiwitten
De kankercel presenteert afwijkende peptiden aan immuunsysteem
T-cellen kunnen misschien getraind worden om afwijkende peptiden te herkennen
Misschien leidt dit tot een nieuwe vorm van immuuntherapie met donor-T-cellen.