Minder medicijn, meer effect

Het combineren van lage doseringen van meerdere kankermedicijnen tegelijk zou een belangrijk probleem kunnen omzeilen: resistentie. Dit concluderen onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut, het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek. In het lab boekt deze multiple low dose aanpak veelbelovende resultaten, beschrijven ze vandaag in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Communications.

Resistentie is een groot probleem bij de behandeling van kankerpatiënten. Geneesmiddelen die gericht zijn op specifieke signaaleiwitten in kankercellen kunnen aanvankelijk heel goed werken. Uiteindelijk wordt de tumor echter resistent en begint hij weer te groeien. Daarom richten wetenschappers en clinici hun aandacht op het bestrijden van kanker door verschillende medicijnen te combineren. Een cocktail van medicijnen die bijvoorbeeld verschillende delen van dezelfde signaalroute in kankercellen blokkeren, is effectief gebleken, maar patiënten kunnen ernstige bijwerkingen krijgen.

Niets plus niets

Onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut, het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek, hebben mogelijk een oplossing gevonden voor dit probleem: multiple low dose therapie. Het combineren van vier zorgvuldig geselecteerde geneesmiddelen in zeer lage doses blijkt de kankersignalen in het laboratorium zeer goed te blokkeren, zonder veel bijwerkingen. "Aanvankelijk dachten we dat het niet zo goed zou werken", zegt onderzoeker en eerste auteur van de publicatie João Neto. “Elk medicijn afzonderlijk heeft helemaal geen effect als het in zo'n lage dosis wordt gebruikt. Dus: niets plus niets is... niets, toch? Maar we zagen een enorme synergie toen we de vier medicijnen in een lage concentratie combineerden!”

Vier medicijnen

De onderzoekers behandelden zowel longkankercellen als muizen met longkanker met vier medicijnen, die de weinig aansprekende namen EGFR-, RAF-, MEK- en ERK-remmers dragen. Waarom deze? Ze blokkeren allemaal eiwitten die deel uitmaken van dezelfde communicatieroute binnen de cel. En de cellen van bepaalde longkankers zijn eraan verslaafd. Ze hebben een mutatie in het EGFR-gen, waardoor deze signaalroute hyperactief wordt en de celdeling op hol slaat. Patiënten reageren in eerste instantie goed op medicijnen tegen EGFR, maar zodra resistente cellen de blokkade omzeilen, zijn er niet veel behandelingsmogelijkheden meer.

Kruispunten blokkeren

Vandaar het idee om de kankercellen te slim af te zijn door meerdere kruispunten te blokkeren in plaats van één. João en zijn collega's ontdekten dat ze de signaleringsroute volledig konden blokkeren met slechts een vijfde van de individuele effectieve medicijndosis. De cellen stopten met delen en stierven. Geen resistentie. “Bij muizen krompen de tumoren ook”, zegt hij. “Ze verdwenen niet helemaal, zoals de cellen in het lab, omdat de muizen sommige medicijnen heel snel afbraken. Een van de uitdagingen voor het testen bij mensen zal dan ook zijn om het medicijnniveau in hun lichaam goed te houden.”

Multiple low dose behandeling

En inderdaad, testen bij patiënten is de volgende stap. Onderzoekers en artsen van het Antoni van Leeuwenhoek hebben echter nog heel wat werk te doen, zoals het vertalen van hun bevindingen in cellen en muizen naar de exact juiste doseringen voor mensen, het regelen van de medicijnen die ze nodig hebben voor het onderzoek, en het overtuigen van financiers om deze belangrijke stap naar patiënten te steunen.

"De mogelijkheden van de Multiple low dose behandeling gaan verder dan longkanker", zegt João. “We hebben cellen van verschillende andere kankersoorten getest en zagen dezelfde veelbelovende resultaten. In theorie kun je het toepassen op een breed scala aan tumoren, zolang ze verslaafd zijn aan een communicatieroute in hun cellen.”

Dit onderzoek is financieel mogelijk gemaakt door KWF Kankerbestrijding en Oncode Institute.

Meer informatie:

• Tweetorial, waarin João zijn onderzoek mooi samenvat
• De publicatie in Nature Communications
• Recente bevindingen van dezelfde onderzoeksgroep van René Bernards over een andere vernieuwende benadering van combinatiebehandelingen: de one-two-punch.

Lage doses van vier medicijnen tegelijk remmen effectief deze essentiële signaalroute in kankercellen (EGFR-, RAF-, MEK- en ERK-remmers).

Over het onderzoek Behandeling: Multiple low dose therapie Kankersoort: Longkanker (EGFR gemuteerd) Onderzoeksfase: Preklinisch en translationeel Getest in: Kankercellen en muizen Onderzoek uit: Nederland en Spanje