Nieuwe inzichten in het vouwen van DNA - Benjamin Rowland en Elzo de Wit publiceerden in Nature

De groep van Benjamin Rowland samen met die van Elzo de Wit en onderzoekers uit Leicester en Grenoble hebben een cruciaal en evolutionair oeroud  stukje opgelost van de puzzel van het vormen van lussen in het DNA. Ze publiceerden hier 6 januari over in Nature.

Benjamin Rowland 'Het is fascinerend om te zien hoe de interactie tussen een paar simpele eiwitten kan bepalen hoe ons DNA in de cel gevouwen wordt. Het lijkt erop dat we een basisprincipe hebben ontdekt dat door de hele evolutie heen het vouwen van DNA bepaalt.'

Iconische afbeelding
De X-vorm van een gevouwen mitotisch chromosoom is ongetwijfeld de meest iconische afbeelding in de biologie. Dergelijke chromosomen bestaan uit DNA dat in uitgevouwen toestand meer dan twee meter lang zou zijn. Dat al dat DNA in al die minuscule cellen in ons lichaam past, komt doordat het heel nauwkeurig is gevouwen, doordat er lussen worden gevormd in het DNA. Voor veel functies in de cel is een zorgvuldige organisatie van deze lussen van groot belang, aangezien die bepaalt welke genen worden geactiveerd en welke genen inactief blijven. Het aan- en uitschakelen van genen bepaalt vervolgens het gedrag van de cellen en het functioneren van ons lichaam. Als het DNA niet in de juiste soort lussen is gevouwen, kan dit ziektes tot gevolg hebben. Kankercellen hebben bijvoorbeeld vaak verkeerd gevouwen DNA.

Iedere minuscule cel in ons lichaam bevat meters aan DNA die op de juiste manier dient te worden opvouwen. Dit belangrijke proces blijkt helemaal afhankelijk te zijn van de binding tussen twee eiwitten binnen de cel: cohesin (groen) en CTCF (paars).

Mysterieuze lussen
In een artikel dat op 6 januari 2020 in Nature werd gepubliceerd, doen wetenschappers verslag van hun ontdekkingen over hoe het DNA in die mysterieuze lussen wordt gevouwen. Het was al bekend dat het CTCF-eiwit een rol speelt bij dit proces. CTCF bindt zich aan specifieke DNA-sequenties die op veel plekken langs de chromosomen te vinden zijn. Een andere belangrijke regulator is cohesin, een ringvormig eiwit dat DNA in zijn ring kan vangen. De wetenschappers bestudeerden het mechanisme waarmee deze belangrijke eiwitten samenwerken om het DNA in lussen te vouwen en zo te zorgen voor een geordende structuur van onze chromosomen.

Miljoenen nucleotiden
Dergelijke eiwitten zijn vele malen te klein om hun structurele details te kunnen bekijken met behulp van zichtbaar licht. Dr. Daniel Panne van de University of Leicester en zijn team maakten gebruik van de techniek van röntgenkristallografie om de atomische samenstelling van een aan CTCF gebonden cohesincomponent in detail zichtbaar te maken. Zo werd niet alleen de structuur van de eiwitten onthuld, maar ook hoe hun interactie verloopt. Daarnaast leverde het belangrijke aanwijzingen op over de mogelijke oorsprong van het hele mechanisme in de evolutie. Het team van Dr. Benjamin Rowland van het Nederlands Kanker Instituut deed vervolgens onderzoek in cellen naar hoe deze interactie tussen cohesin en CTCF de structuur van DNA regelt. Ze kwamen erachter dat CTCF cohesin aan DNA kan vastmaken door cohesin te binden. Op die manier kan cohesin lussen vormen waarbij een CTCF met een ander CTCF wordt verbonden dat miljoenen nucleotiden (letters die de genetische code vormen) verder langs het DNA kan liggen.

Basisprincipe door de hele evolutie heen
In kankercellen functioneert het deel van cohesin dat CTCF zou moeten binden niet meer. Dit is waarschijnlijk de reden waarom deze kankercellen hun DNA verkeerd vouwen. Op basis van dit werk wordt het nu mogelijk nauwkeuriger te bestuderen hoe het vouwen van DNA bijdraagt aan de regulatie van genen. 'De mogelijkheid om de interactie tussen cohesin en CTCF op te heffen zal ook helpen bij onderzoek dat inzicht moet geven in hoe het vouwen van genomen bijdraagt aan talrijke andere aspecten van de werking van genomen,' aldus Daniel Panne van de universiteit van Leicester.

Lees meer over Benjamin Rowlands onderzoek:

• How rings and loops organize our DNA
• Research group Gene Regulation

Publicatie: Li, Y., Haarhuis, J.H.I., Cacciatore, Á.S. et al., The structural basis for cohesin–CTCF-anchored loops. Nature (2020) doi:10.1038/s41586-019-1910-z