Op weg naar behandeling op maat met neoadjuvante immuuntherapie bij melanoom

Immuuntherapie is toegevoegd aan het ingeburgerde arsenaal aan behandelingen tegen kanker. Nu is het tijd voor een nieuwe stap: immuuntherapie op maat voor de patiënt. Neoadjuvante immuuntherapie en de Lombard Street-methode leggen de weg daarnaar toe open. 

Bij regionale melanoomcentra kunnen artsen en patiënten binnenkort meedoen aan studies naar immuuntherapie op maat bij melanoom. Zij kunnen door de huisarts of hun medisch specialist met de vraag naar neoadjuvant behandeling naar Antoni van Leeuwenhoek worden doorverwezen.  Zes tot acht weken voordat patiënten geopereerd worden aan hun stadium-3-melanomen, krijgen zij immuuntherapie. Op basis van eerder onderzoek wordt verwacht dat bij zo'n 70-80 procent van hen de melanomen al geslonken of grotendeels verdwenen zijn voor de operatie.

Met nieuw onderzoek wil Christian Blank, internist-oncoloog in het Antoni van Leeuwenhoek, en sinds een paar weken ook hoogleraar in Leiden, deze resultaten niet alleen bevestigen bij meer patiënten, maar ook voor de overige 20 procent een immuuntherapie op maat vinden. Hij roept chirurgen daarom op deze melanomen (en lymfeklieren) niet meteen weg te snijden, maar de patiënten voor te dragen voor onderzoek naar deze neoadjuvante immuuntherapie. 

Drie recente vondsten liggen aan de basis voor deze behandeling op maat.

1. Neoadjuvante immuuntherapie: werkt bij 70-80 procent

Blank presenteerde in 2018 de eerste resultaten van zijn onderzoek naar neoadjuvante immuuntherapie bij mensen met stadium-3-melanomen, dus met uitzaaiingen in hun lymfeklieren. Zes weken vóór de operatie (in plaats van meteen erna zoals nu de standaard is) kregen zij immuuntherapie. Bij het verwijderen van de lymfeklieren was zo dan ook duidelijk of die aansloeg: bij zo'n 80 procent van hen zijn de tumoren geslonken of zelfs verdwenen.

Blank: "Zonder immuuntherapie ná een operatie zijn na vijf jaar  50% van de patiënten in leven, met immuuntherapie na de operatie is na vier jaar bij 47% van de patiënten procent de ziekte teruggekomen. In ons onderzoek is dit bij slechts 20 procent zo, en leeft na vier jaar nog 90 procent van de patiënten. Wel was dit nog een heel kleine studie. Dus het is nog nodig dit bij grotere aantallen van patiënten aan te tonen, waarvoor dit de standaard behandeling kan worden"

Het voordeel van immuuntherapie toepassen wanneer al het tumorweefsel nog in het lichaam zit: alle soorten tumorcellen die samen de tumor vormen, zijn nog aanwezig in het lichaam en worden gepresenteerd aan het immuunsysteem. Dit versterkt en optimaliseert de immuunreactie die door de immuuntherapie in gang wordt gezet.

2. Tumor-avatars in een petrischaal: voor de andere 20 procent

Ongeveer 20 procent van de patiënten die neoadjuvante immuuntherapie krijgen, reageert er helaas niet of nauwelijks op. Bij de operatie blijkt dat het tumorweefsel nog grotendeels onaangedaan is, of zelfs gegroeid. Deze mensen kunnen wél de bijwerkingen van de therapie hebben: hun schildklier of bijnier kan zijn uitgevallen, of hun huid werd wit als hun immuunsysteem pigmentcellen aanviel.

Het tumorweefsel dat de chirurg bij deze mensen wegsnijdt, gaat in het onderzoek dat in het NKI nu opstart, naar zijn collega, lab-onderzoeker Daniela Thommen. Zij snijdt het in stukjes van een millimeter groot, die ze tumor-avatars noemt. Op deze tumor-avatars test zij verschillende medicijncombinaties om in toekomst iedere patiënt een immuuntherapie te vinden die wél werkt.

Ook zoeken Thommen en Blank biomarkers die kunnen voorspellen of therapie werkt of niet. Blank doet daartoe bij alle patiënten uit zijn studie genetisch onderzoek. "Uit biopten haal ik een RNA-signatuur. Die correleert met een bepaalde combinatie van medicijnen die werkt bij de patiënt." Op die manier kan een RNA-test in de toekomst dus al vooraf vertellen welke immuuntherapie het meest geschikt is.

3. Na Lombard Street-methode: vooraf bekend welke therapie werkt voor wie

Met het petrischaaltjes-onderzoek van tumorfragmenten in combinatie met de genetische signaturen wordt de groep van patiënten voor wie geen gepersonaliseerde behandeling bestaat steeds kleiner. Blank werkt ook samen met onderzoekers uit Texas en Australië. "Zo kunnen we nog sneller resultaat behalen."

Deze methode, waarbij het onderzoek heen en weer 'slingert' tussen het lab en de kliniek, zodat er een steeds kleiner groepje overblijft voor wie de therapie niet werkt, is vernoemd naar Lombard Street in San Francisco. Die straat staat bekend als de meest slingerende straat ter wereld.

Afbeelding Lombard Street | Wikipedia

Over tien jaar standaard
Blank: "Ik denk dat we over vijf jaar voor 95 procent van de melanoompatiënten en voor 30-50 procent van patiënten met andere kankersoorten op basis van hun RNA-signatuur een gepersonaliseerde behandeling met neo-adjuvante immuuntherapie beschikbaar hebben."

In Nederland krijgen jaarlijks achthonderd tot duizend mensen de diagnose uitgezaaid melanoom stadium 3. Zo'n twaalfhonderd mensen de diagnose melanoom stadium 2. Volgens Blank zal neoadjuvante immuuntherapie op maat over tien jaar waarschijnlijk de standaard zijn ook voor melanomen vanaf stadium 2. Enkele jaren later verwacht hij dat de therapie dan ook wordt toegepast bij heel vroege kankers aan de blaas, borst, dikke darm, long, hoofd-hals en nier.

Oproep voor chirurgen Blank roept chirurgen in het hele land daarom op om niet meteen het tumorweefsel weg te snijden bij patiënten met melanomen in stadium 3. "Ik hoop dat ze hen in de toekomst willen voordragen om deel te nemen aan de internationale fase III-studie die midden 2021 start. In totaal zoeken we voor die studie vijfhonderd mensen, waarvan zo’n honderd in Nederland, die zich via de veertien melanoomcentra in het land kunnen aanmelden.”

Lees meer over immuuntherapie:

• Wat is immuuntherapie?
• Publiekslezing immuuntherapie 2020
• Lisette Rozeman wint de Antoni van Leeuwenhoek prijs 2020
• Stevinpremie voor immunoloog Ton Schumacher 2020
• T-cellen vormen patrouilleleger in de menselijke huid
• Immuuntherapie effectief bij darmkanker?
• We zijn ons eigen medicijn
• Geef immuunsysteem voorrang 2018
• ‘Uitgeputte’ immuuncellen in tumor zijn juist dynamisch en actief
• Slechts klein deel van T-cellen herkent de tumor
• Ton Schumacher in NRC over experimentele immuuntherapie
• Lees meer over neoadjuvante immuuntherapie, bedacht door Christian Blank.
• Lees meer over het onderzoek naar tumor-avatars en het onderzoek naar biomarkers van Daniela Thommen.
• Neoadjuvante immuuntherapie-combinatie inzetbaar en effectief bij blaaskanker
• OpACIN study 2018
• OpACIN study 2019
• Informatie over klinische studies (trials)