en
English
Verbeterde eiwitmodellen voor gezondheidsonderzoek | Robbie Joosten NWO
9 dec. 2020 16:19
‘Kennisbenutting is voor ons bioinformatici een tweede natuur,’ zegt Robbie Joosten, ‘aangezien wij innovatieve methodes ontwikkelen waarmee levenswetenschappers meer inzicht verkrijgen uit data.’ Met een Vidi-subsidie combineerde hij op een slimme manier bestaande kennis om te komen tot nieuwe, meer accurate modellen van eiwitstructuren. Deze modellen zijn onmisbaar om ziektes te begrijpen of nieuwe medicijnen te ontwikkelen.
Vidi-project Robbie Joosten (Nederlands Kanker Instituut NKI), 2014-2019
Wat was het doel van uw Vidi-project?
‘We wilden nieuwe computertechnieken ontwikkelen om beter betrouwbare 3D-modellen te maken van eiwitten. Kennis over de vorm en samenstelling van eiwitten is onder andere van belang om het ontstaan en verloop van ziektes zoals kanker te kunnen begrijpen, en om gericht nieuwe medicijnen te kunnen ontwikkelen. Je kunt echter niet rechtstreeks naar eiwitten kijken, maar alleen gegevens over hun structuur afleiden uit verschillende indirecte metingen. Structuurmodellen bevatten daarom interpretatiefouten. Wij hebben nieuwe algoritmes ontworpen om verschillende soorten experimentele kennis over vergelijkbare (stukjes) eiwit samen te voegen, en daarmee bestaande 3D-structuurmodellen te verbeteren.
'Inmiddels gebruiken maandelijks meer dan 10.000 mensen onze modellen en hebben we een kleine 2000 gebruikers van onze software.’
Wat heeft het onderzoek opgeleverd?
‘Het onderzoek heeft nieuwe methoden en technieken opgeleverd om structuurmodellen te verbeteren van eiwitten die beschikbaar zijn via de openbare Protein Data Bank (PDB). De modellen in deze databank beschrijven hoe een eiwit zich manifesteert onder de specifieke omstandigheden waarin het eiwit is bestudeerd. Binnen het Vidi-project hebben we nieuwe algoritmes ontwikkeld die de gegevens over verschillende experimenten en op elkaar lijkende eiwitten met elkaar vergelijken en zo de modelstructuren veel preciezer maken. De methode gebruikt onder meer extra informatie uit homologen - gelijksoortige eiwitten - om de experimentele gegevens over een bepaald eiwit mee aan te scherpen.
Op die manier kun je sneller zien wat er afwijkt bij een mutatie, of wat er anders is als het eiwit zich in een andere toestand bevindt.’
Hoe zijn resultaten beschikbaar gemaakt?
‘We hebben de algoritmes beschreven in open access tijdschriften zodat anderen ze kunnen herinterpreteren. Via de speciale webserver PDB-REDO
zijn van een groot aantal eiwitten de geoptimaliseerde versies inclusief aanvullende structuurparameters te vinden.
Daarnaast kunnen geïnteresseerde onderzoekers de broncode van de software bij mij opvragen, en geef ik als gastdocent colleges over het interpreteren van macromoleculaire structuren en het belang van de experimentele context daarin. Inmiddels gebruiken maandelijks meer dan 10.000 mensen onze modellen en hebben we een kleine 2000 gebruikers van onze software.’
Voor wie is dit onderzoek met name nuttig?
‘Voor onderzoeksgroepen die modellen willen maken voor eiwitonderzoek en voor de farmaceutische industrie die aangrijpingspunten zoekt voor nieuwe medicijnen.’
Heeft u nog tips voor collega-onderzoekers die nieuwe software opleveren?
‘Wees vanaf begin professioneel in je ontwerp, zodat je het later nog kunt aanpassen of uitbreiden. Denk ook meteen al na over het onderhoud, en hoe anderen jouw methode zouden kunnen of willen gebruiken. Overweeg om een professional in te huren die de software schrijft om op de langere termijn tijd en kosten te besparen. Bedenk daarnaast meteen hoe je na afloop van je project ervoor kunt zorgen dat je software beschikbaar blijft en onderhouden wordt. Het helpt om de ontwikkeling van nieuwe dingen en het onderhoud van bestaande zaken in één geldstroom te organiseren, of om je aan te sluiten bij grotere initiatieven of platforms. Zorg ervoor dat je methode onderdeel wordt van een nieuwe of bestaande standaard in de onderzoeksgemeenschap. En publiceer niet alleen een algemene methode, maar geef er meteen ook een bruikbare implementatie bij.’
Wat is er nog nodig van anderen om dit project verder te brengen?
‘In het algemeen is het moeilijk om na afloop van een project zoals dit, waarbinnen je nieuwe software ontwikkelt, financiering te krijgen waarmee je zoiets als een webserver of een softwareplatform in de lucht kan houden. Het zou helpen als er ergens een centrale plek zou zijn met expertise en capaciteit om voor de continuïteit te zorgen. Daarnaast wil ik ervoor pleiten dat er voor projecten met een computationele kant in de subsidievoorwaarden een verplichte paragraaf komt. Daarin moeten onderzoekers aangeven hoe ze ervoor gaan zorgen dat de methodes en software die ze ontwikkelen duurzaam beschikbaar blijven voor anderen.’