Interview Myriam Chalabi: Immuuntherapie binnenkort ook bij maag- en slokdarmkanker

“Immuuntherapie is een behandeling waarbij we erop uit zijn het eigen afweersysteem te stimuleren om de kankercellen aan te vallen", zegt dr. Myriam Chalabi, internist-oncoloog bij het Antoni van Leeuwenhoek. Immuuntherapie richt zich dus niet direct op de kankercellen, zoals de meeste andere behandelingen bij kanker. Het afweersysteem (ook wel het immuunsysteem genoemd) is de eerste bescherming van ons lichaam tegen virussen en bacteriën. Door een natuurlijke afweerreactie van het lichaam kunnen deze virussen en bacteriën onschadelijk worden gemaakt. Het immuunsysteem speelt ook een belangrijke rol bij het onderdrukken van kanker. Sommige kankercellen kunnen echter signalen versturen die de werking van het immuunsysteem verstoren. Door deze signalen te onderdrukken, kan het immuunsysteem weer actief worden en de kankercellen opruimen.

Voor wie en wanneer komt immuuntherapie beschikbaar?

“De verwachting is dat dit najaar immuuntherapie na de operatie als behandeling bij kanker van slokdarm of van de slokdarm maagovergang beschikbaar komt", zegt Myriam Chalabi. Mensen met kanker van slokdarm of van de slokdarm-maagovergang krijgen in Nederland standaard een behandeling met chemotherapie en bestraling (chemoradiotherapie). Daarna volgt de operatie.

Myriam Chalabi: “In de Checkmate 577 studie kregen mensen met kanker van slokdarm of van de slokdarm-maagovergang de immuuntherapie nivolumab of een placebo gedurende een jaar na de operatie. Dat was specifiek bij die mensen bij wie ondanks eerdere behandeling nog iets aan tumor aanwezig was van de primaire tumor of in de lymfeklieren. Uit deze studie bleek een duidelijke verbetering van de ziektevrije overleving bij mensen die deze immuuntherapie na de operatie kregen." Op basis hiervan heeft het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) goedkeuring gegeven. Nu is het wachten op het advies van de Nederlandse commissie Beoordeling Oncologische Middelen (BOM). Waarschijnlijk geeft de commissie BOM in november dit jaar goedkeuring en hopelijk komt immuuntherapie na operatie dan ook beschikbaar voor behandeling bij kanker van slokdarm of van de slokdarm-maagovergang.

Hoe werkt immuuntherapie?

Myriam Chalabi legt uit hoe immuuntherapie werkt. Kankercellen hebben manieren ontwikkeld om zichzelf te beschermen, ook tegen het immuunsysteem. Met immuuntherapie wil je deze bescherming weghalen, zodat het immuunsysteem de kankercellen wel kan herkennen. Die bescherming van de kankercel bestaat onder andere uit PD-1 en PD-L1. Dat zijn checkpoints, dus moleculen die op de immuuncellen of op de tumorcellen aanwezig zijn. PD-1 en PD-L1 horen bij elkaar; PD-L1 is de ligand van PD-1. Als die elkaar ontmoeten dan binden ze zich en dat geeft een remmend signaal naar het immuunsysteem. Dus de kankercel heeft als beschermingsmechanisme voor zichzelf een 'vals stopsignaal' ontwikkeld om niet te worden vernietigd. Immuuntherapie met checkpointremmers probeert dit te voorkomen, door het onterechte stopsignaal vanuit de kankercellen te blokkeren. Daarom noemen ze dit immuuntherapie met checkpointremmers; dus het is anti-PD-1 of anti-PD-L1.

De patiënt krijgt via een infuus checkpointremmers. Die stromen mee met het bloed door het lichaam en komen zo ook in de tumor. Een checkpointremmer gaat óf op die PD-1 of de PD-L1 zitten en blokkeert deze, waardoor de binding van PD-1 met zijn ligand niet kan plaatsvinden. Doordat die binding niet kan plaatsvinden, is er ook geen remming meer van het immuunsysteem en kunnen de immuuncellen de kankercellen wel herkennen en kunnen ze overgaan tot opruiming van de kankercellen. “Nu klinkt het als: 'je remt alles en dan gaat het werken', maar helaas is dat niet zo", benadrukt Myriam Chalabi. “Soms werkt immuuntherapie niet, en wat precies de reden daarvan is, dat weten we nog niet. Dat heeft waarschijnlijk met een aantal factoren te maken. Bijvoorbeeld: Wordt de kankercel wel herkend door de immuuncel? Zijn er stofjes die herkenbaar zijn voor het immuunsysteem die de tumor of andere cellen in de tumor tot uiting brengen? Zijn er nog andere remmende factoren? Zo zijn er veel redenen waarom het niet zou kunnen werken."

Bij andere studies bij maag- of slokdarmkanker lijkt de winst van immuuntherapie het grootst te zijn bij mensen bij wie in de tumor veel PD-L1 aanwezig is. Het lijkt erop dat als je meer PD-L1 kan meten in het tumorgebied, dat dat de mensen zijn bij wie de tumoren beter reageren op immuuntherapie. “Maar PD-L1 is een lastige biomarker", zegt Myriam Chalabi. “We merken dat ook bij andere tumortypes. Bij longkanker wordt deze biomarker vrij veel gebruikt als voorspeller voor succes, maar bij melanoom en dikkedarmkanker helemaal niet. Het verschilt per tumortype of de PD-L1 iets zegt over de reactie, dus of immuuntherapie zal werken of niet. En daarnaast is het niet per se zo dat mensen die minder PD-L1 hebben geen baat kunnen hebben bij immuuntherapie. Dat maakt het zo lastig om te zeggen: dit zijn de mensen bij wie het vrijwel zeker gaat werken of dit zijn de mensen die je deze behandeling niet hoeft aan te doen, omdat de kans dat immuuntherapie werkt heel klein is. Zo zwart-wit is het helaas niet."

Wat zijn mogelijke bijwerkingen immuuntherapie?

De mate van bijwerkingen hangt over het algemeen af van de manier waarop immuuntherapie wordt gegeven. Krijgt iemand een enkelvoudige immuuntherapie of een combinatie met chemotherapie of een combinatie met een andere soort immuuntherapie? Bij een combinatiebehandeling is de kans dat iemand (heftigere) bijwerkingen krijgt groter. Myriam Chalabi: “Deze immuuntherapie met nivolumab na de operatie wordt over het algemeen goed verdragen. Het is ook best wel wat dat mensen gedurende een jaar een immuuntherapie krijgen. Dus er komt ook heel veel anders bij kijken. Maar van deze immuuntherapie hebben mensen relatief weinig bijwerkingen. De kans op ernstige bijwerkingen van alleen nivolumab is zo'n 15%. En 'ernstige bijwerkingen' kan van alles zijn. Een vaker voorkomende bijwerking is dat de schildklier te hard of te traag gaat werken. Soms is dat tijdelijk en hoeven we daar niets aan te doen, soms moeten we ingrijpen. Daarnaast zien we huidreacties of infuusreacties bij het inbrengen van de immuuntherapie. Ook kunnen mensen door de immuuntherapie last hebben van vermoeidheid."

“Daarnaast zijn er zeldzamere bijwerkingen, maar die zijn dan vaak wel ernstiger, zoals een ontsteking van de lever als gevolg van de immuuntherapie. Ook zien we een enkele keer als bijwerking een ontsteking van longen, darmen en zenuwstelsel." Ze licht toe: “Immuuntherapie is een behandeling waarbij je het immuunsysteem stimuleert, met als doet om de kankercellen aan te vallen. Maar het kan ook zijn dat je het immuunsysteem op andere vlakken stimuleert en dat het leidt tot een soort immuunreactie. Het lichaam kan hier zodanig actief op reageren dat het ook gezonde cellen gaat aanvallen. En dat is dan te vergelijken met auto-immuunaandoeningen. Alle auto-immuunaandoeningen, zoals reuma, ziekte van Crohn of hepatitis, kunnen worden geactiveerd door de immuuntherapie. Dus het is heel anders dan bijwerkingen van bijvoorbeeld chemotherapie. Soms zijn het hele vage klachten en dan moet je maar net weten dat dat ook een bijwerking kan zijn van immuuntherapie en zodat je daar de juiste onderzoeken voor inzet."

Sommige bijwerkingen zijn relatief gemakkelijk te behandelen en dan kan de behandeling doorgaan. Maar als het ernstige bijwerkingen zijn, dan kan dat reden zijn om de behandeling te staken, omdat de risico's dan te groot worden. “Mensen met een auto-immuunaandoening hebben meer kans op het ontwikkelen van immuuntherapie-gerelateerde bijwerkingen. Als de auto-immuunaandoening onder controle is, kunnen zij vaak wel immuuntherapie krijgen. Alleen bij ernstige auto-immuunaandoeningen, zoals reuma waarvoor mensen meer medicijnen gebruiken, is het beter om geen immuuntherapie te geven, omdat de kans dat dat opvlamt en ernstiger wordt te groot is."

“Er gebeurt heel veel op het gebied van maag- en slokdarmkanker", vervolgt Myriam Chalabi. Zij licht een aantal ontwikkelingen en studies toe. Recent zijn de resultaten van de Keynote 590 studie gepubliceerd. In deze studie kregen mensen met uitgezaaide slokdarmkanker chemotherapie met of zonder immuuntherapie. Op basis van deze studie is er voor deze behandeling al goedkeuring in de Verenigde Staten. En het ligt nu ter beoordeling bij het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA).

Bij slokdarmkanker zijn er twee soorten: adenocarcinomen en plaveiselcelcarcinomen. Dat zijn twee verschillende ziektebeelden; deze tumorcellen reageren ook anders op de behandeling. In de studie was er voor de hete groep patiënten een verbeterde overleving bij toevoeging van immuuntherapie. Maar het lijkt erop dat mensen met plaveiselcelcarcinoom en mensen met een hoge PD-L1 expressie van de tumorcellen en van de immuuncellen het meeste baat hebben bij toevoeging van immuuntherapie naast de chemotherapie.

De Checkmate 649 is een studie op het gebied van uitgezaaide kanker van maag of van de slokdarm-maagovergang specifiek bij adenocarcinoom. In deze studie wordt de immuuntherapie nivolumab plus chemotherapie vergeleken met chemotherapie alleen. Daarnaast wordt de combinatie immuuntherapie nivolumab plus ipilimumab vergeleken met chemotherapie alleen. De resultaten van deze studie laten zien dat mensen die nivolumab kregen naast de chemotherapie een betere overleving hebben dan mensen die alleen chemotherapie kregen. “Dit effect is het grootst bij een hoge PD-L1 uiting en de verwachting is dat deze behandeling beschikbaar zat komen voor de mensen met een tumor met hoge PD-L1 uiting, maar dit moeten we nog afwachten'', zegt Myriam Chalabi.

Recent zijn de resultaten gepresenteerd van de combinatie nivolumab plus ipilimumab en deze was niet beter dan chemotherapie alleen.

De Checkmate 648 is een studie op het gebied van uitgezaaide kanker van slokdarm, maar dan specifiek bij plaveiselcelcarcinoom. In deze studie worden drie behandelingen vergeleken, namelijk nivolumab plus chemotherapie versus nivolumab plus ipilimumab versus chemotherapie alleen. Deze studie laat ook verbetering in overleving zien. De grootste winst is er bij mensen met PD-L1 positieve tumoren en immuuncellen.

Daarnaast is er de Keynote 811 studie naar het HER2neu eiwit bij uitgezaaide kanker van maag of van de slokdarm-maagovergang. HER2neu is een eiwit dat tot uiting kan komen op kanker. HER2neu is in eerste instantie ontdekt bij borstkanker. Mensen met HER2neu hadden veel minder baat bij de reguliere behandelingen, waardoor er nieuwe middelen zijn ontwikkeld, zoals trastuzumab. Dat heeft de overleving bij deze specifieke groep vrouwen sterk verbeterd. Die ontwikkeling van middelen en van toepassingsmogelijkheden gaat door en nu dus ook bij uitgezaaide kanker van maag of van de slokdarm-maagovergang.

De standaardbehandeling bij uitgezaaide kanker van maag of van de slokdarm-maagovergang is chemotherapie met trastuzumab. In deze studie wordt de immuuntherapie pembrolizumab toegevoegd aan de standaardbehandeling en vervolgens vergeleken met de standaardbehandeling. Uit de eerste resultaten blijkt dat toevoeging van immuuntherapie zorgt voor een grotere kans op een goede reactie op de behandeling. De studie is nog niet afgerond waardoor nog niet bekend is of dit ook leidt tot langere overleving.

“Verder gebeurt er ook veel op het gebied van aanvullende behandelingen vooraf aan de operatie", zegt Myriam Chalabi. “Er zijn veel studies gaande om immuuntherapie toe te voegen aan chemotherapie om te kijken of dat beter is. Dat zijn met name studies bij niet-uitgezaaide kanker van maag of van de slokdarm-maagovergang."

“Daarnaast hebben we recent de PANDA-studie afgerond. In deze studie kregen mensen met kanker van maag of van de slokdarm-maagovergang een combinatie van chemotherapie met immuuntherapie vooraf aan de operatie. We hopen binnenkort wat meer over de resultaten van deze studie te kunnen verletten."

“Het is heel bijzonder dat er in zo'n korte tijd zoveel gebeurt op dit gebied. Veel studies met goede resultaten voor patiënten. Maar het is belangrijk te realiseren, dat immuuntherapie niet bij iedereen werkt en er is op dit moment nog niet een goede manier om vooraf zeker te weten bij wie het gaat werken. Dat maakt het ook lastig", benadrukt Myriam Chalabi tot slot.