Slimme combinatietherapie voor leverkanker voorkomt medicijnresistentie

Leverkanker is wereldwijd een van de meest voorkomende kankersoorten en komt vooral in China veel voor. Onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek en uit Shanghai, hebben met behulp van CRISPR/Cas ontdekt dat je ongevoeligheid voor een medicijn tegen leverkanker kunt voorkomen door het te combineren met een tweede medicijn.

Haojie Jin et al., ‘EGFR activation limits response of liver cancer to lenvatinib’, Nature, 21 July 2021.  

Zoek de sluiproute in de kankercel
Steeds meer – zogenoemd doelgerichte - medicijnen tegen kanker remmen de gevolgen van DNA-fouten in de kankercel. Helaas zijn of worden kankercellen vaak resistent tegen die medicijnen Via een sluiproute van signalen in de cel gaan ze dan toch door met delen. Moleculair kankeronderzoeker Rene Bernards legt deze sluiproutes in kankercellen bloot, door alle mogelijke routes één voor één te blokkeren met behulp van genetische technieken als CRISPR/Cas.

In 2012 ontdekte Bernards voor het eerst zo’n sluiproute. Hij wilde toen weten waarom een specifiek medicijn bij een lastig te behandelen vorm van darmkanker niets doet, terwijl het wél werkt bij melanoom met precies dezelfde DNA-mutatie. Daarna bedacht hij dat je het eerste medicijn kunt combineren met een tweede, dat de sluiproute blokkeert. Het was een revolutionaire ontdekking, die heeft geleid tot een nu wereldwijd gebruikte, levensverlengende, combinatietherapie. Én tot een zoektocht naar andere sluiproutes en combinatietherapieën bij andere kankersoorten.

Combinatietherapie voor leverkanker heft resistentie op
Deze week beschrijven Bernards, zijn uit Shanghai afkomstige postdoc Haojie Jin en collega’s in Europa en China in het blad Nature een vergelijkbaar resistentiemechanisme, maar dan in leverkanker. Ze hebben ontdekt waardoor het medicijn lenvatinib, een van de weinige doelgerichte medicijnen die voor leverkanker op de markt zijn, bij 75-80 procent van de patiënten geen enkel effect heeft.

De stoorzender bleek EGFR, een groeifactor-receptor die, zo zagen de onderzoekers, wordt geactiveerd in de leverkankercellen zodra het middel lenvatinib wordt toegediend, en daardoor celdeling aanzwengelt. In muismodellen zagen de onderzoekers vervolgens dat precies die tumoren die vanaf het begin resistent waren tegen lenvatinib, inderdaad de EGFR activeerden.

Maar ook ontdekten ze in cellen zowel als muizen dat je deze resistentie kunt opheffen door lenvatinib te combineren met een ander medicijn, gefitinib, dat EGFR remt. Dit is een bestaand medicijn dat al wordt ingezet tegen bijvoorbeeld longkanker.

Zeshonderd bedden voor leverkanker
Leverkanker is in het Westen relatief zeldzaam, hoewel de ziekte in opmars is door leefstijlfactoren. In Afrika en Azië is leverkanker, voornamelijk als gevolg van hepatitis B en C, echter een groot probleem, en de helft van de mondiale sterfte komt voor rekening van China.

Omdat Bernards deeltijdhoogleraar is aan de Jiao Tong Universiteit in Shanghai, waar postdoc Hoajie Jin vandaan komt, kon meteen een eerste klinische studie worden gedaan in een ziekenhuis voor leverziekten in Shanghai. Dit ziekenhuis heeft alleen al 600 bedden voor patiënten met leverkanker.

Proof-of-concept studie
In deze fase 1 proof-of-concept studie onder twaalf patiënten die tevoren niet op lenvatinib hadden gereageerd én grote hoeveelheden EGFR in hun tumor hadden, werd een significante afname van de tumor gezien bij vier van de twaalf.
Het cohort patiënten wordt nu uitgebreid naar dertig. Daarna zijn grotere klinische studies nodig voordat deze combinatietherapie in de kliniek kan worden ingezet.

Bernards: ‘In deze studie laten we zien dat je ook bestaande medicijnen beter kunt maken door ze te combineren. Een voordeel is bovendien dat gefitinib al van patent af is, en daardoor niet duur.’

‘Farmaceuten moeten gaan denken in termen van combinatietherapieën’
Combinatietherapieën zullen, omdat kanker zo complex is en zich zo snel aanpast, steeds belangrijker worden. Farmaceuten zouden bij de medicijnontwikkeling dan ook meteen moeten gaan denken in slimme combinaties van medicijnen, zo bepleitte Bernards onlangs in een visie-artikel. Nieuwe therapieën komen dan hopelijk sneller terecht bij de patiënt, en veelbelovende medicijnen sneuvelen minder vaak al tijdens de ontwikkeling omdat ze in hun eentje niet of weinig doen.