Nieuwe stap naar behandeling op maat bij melanoompatiënten

20 jun. 2022 15:00

Immuuntherapie voorafgaand aan de operatie (neoadjuvante immuuntherapie) heeft opnieuw zijn kracht bewezen bij melanoompatiënten met uitzaaiingen in de lymfeklieren (stadium 3 melanoom), zo blijkt uit de op 5 juni gepubliceerde PRADO-studie.

Deze fase II-studie, geleid door het Antoni van Leeuwenhoek, bevestigde de effectiviteit van de combinatie van de neoadjuvant toegepaste checkpoint remmers ipilimumab en nivolumab. Bovendien toonde de PRADO-studie aan dat een uitgebreide operatie mogelijk achterwege gelaten kan worden bij patiënten die zeer goed op de therapie reageren, met een verbetering van kwaliteit van leven als gevolg. Ook voor mensen met een slechte respons en slechte prognose is er winst geboekt: een nabehandeling na de operatie lijkt bij hen de recidief-vrije overleving te verbeteren.

Publicatie in Nature Medicine, 5 juni 2022.

In de toekomst kun je bij melanoompatiënten die heel goed reageren op neoadjuvante immuuntherapie de operatie misschien wel achterwege laten,’ zei internist-oncoloog en onderzoeksleider Christian Blank in 2019Toen werden onder zijn leiding de resultaten gepubliceerd van de OpACIN-neo studie. De opvolger daarvan, de nu gepubliceerde PRADO, laat zien dat dit inderdaad haalbaar is.

Hoge respons

De OpACIN-neo had laten zien dat een combinatie van twee immuuntherapieën (ipilimumab en nivolumab) voorafgaand aan een lymfeklieroperatie een hoog responspercentage van 77% opleverde, met acceptabele bijwerkingen. Bovendien bleek vervolgens in 2021 dat patiënten die een zeer goede of gedeeltelijke respons hadden behaald op de immuuntherapie, ook op de lange termijn een uitstekende prognose hadden, waarbij de ziekte slechts bij een enkeling was teruggekomen na twee jaar. Bij patiënten met een slechte respons op de neoadjuvante immuuntherapie kwam echter bij twee derde van de patiënten de ziekte weer terug.

checkpoint remmers

Voorspellend

Op zondag 5 juni zijn in het gerenommeerde tijdschrift Nature Medicine de resultaten van de PRADO studie gepubliceerd. Dit was allereerst een uitbreiding van de OpACIN-neo met 99 nieuwe patiënten, bedoeld om bij meer patiënten de resultaten te bevestigen. Omdat de respons op de neoadjuvante immuuntherapie in de OpACIN-neo studie zo’n grote voorspellende waarde bleek te hebben voor de toekomst van de patiënt, hadden de onderzoekers besloten om in de PRADO ook te onderzoeken of de vervolgbehandeling aangepast kon worden op basis van de respons van een patiënt: minder waar het kon, meer waar het moest.

Hoe worden mensen met melanoom stadium 3 nu behandeld?

Bij patiënten met melanoom stadium 3 worden standaard de lokale lymfeklieren verwijderd. Sinds eind 2018 krijgen ze vervolgens een jaar lang nabehandeling met immuuntherapie. ‘Desondanks komt bij bijna de helft van hen de ziekte na drie tot vijf jaar toch nog terug,’ weet onderzoeksleider Christian Blank. In 2014 startte hij daarom zijn onderzoek met neoadjuvante immuuntherapie. ‘We denken namelijk dat het immuunsysteem de tumorcellen, inclusief eventuele minuscule uitzaaiingen, het beste kan leren herkennen en opruimen, als die nog in het lichaam aanwezig is.’

 

Bij patiënten met een zeer goede respons werd een uitgebreide lymfeklieroperatie achterwege gelaten, patiënten met een gedeeltelijk respons werden wel geopereerd, en patiënten met een slechte respons kregen zowel een operatie als een nabehandeling met immuuntherapie of doelgerichte therapie en eventueel radiotherapie. 

Bij patiënten met een zeer goede respons werd een uitgebreide lymfeklieroperatie achterwege gelaten, patiënten met een gedeeltelijk respons werden wel geopereerd, en patiënten met een slechte respons kregen zowel een operatie als een nabehandeling met immuuntherapie of doelgerichte therapie en eventueel radiotherapie. 

Uitleg: pathologische respons en indexklier

De pathologische respons wordt door de patholoog vastgesteld door te kijken naar de hoeveelheid overgebleven tumorcellen in de klier:
Zeer goede pathologische respons: 10% of minder levende tumorcellen in het weefsel achtergebleven.
Gedeeltelijke pathologische respons: 10-50% levende tumorcellen achtergebleven
Slechte pathologische respons: meer dan 50% levende tumorcellen achtergebleven

Om te kunnen bepalen hoeveel tumorcellen nog in de lymfeklieren aanwezig waren, werd na de neoadjuvante immuuntherapie slechts één klier verwijderd. Deze klier, ook wel de ‘indexklier’ genoemd, was de grootste melanoom-bevattende klier. Die was voorafgaand aan de therapie gemarkeerd, zodat hij na 6 weken therapie teruggevonden en verwijderd kon worden. ‘Door terug te kijken in de data van de voorafgaande OpACIN en OpACIN-neo studies, wisten we ook dat de respons in deze indexklier representatief is voor de respons van alle nabijgelegen lymfeklieren,’ zegt Reijers. Lees hier het wetenschappelijke artikel in het blad JAMA Surgery

 

Behandeling op maat verbetert uitkomsten van patiënten

De resultaten van de eerdere OpACIN-neo studie konden met de PRADO grotendeels worden bevestigd. Het percentage van patiënten met een respons was bijna even hoog (72%) en de bijwerkingen van de immuuntherapie waren acceptabel.  Bovendien behaalde 61% van de patiënten  een zeer goede respons, waarbij een uitgebreide lymfeklieroperatie achterwege gelaten kon worden.

Dit resulteerde in minder bijwerkingen van de chirurgie en een betere kwaliteit van leven. ‘Bij een lymfklierdissectie kun je lymfoedeem krijgen, of wondinfecties en littekenvorming. De gevolgen daarvan kunnen langdurig zijn,’ zegt arts-onderzoeker Irene Reijers, die de PRADO heeft gecoördineerd en erop gaat promoveren. ‘Ik dacht zelf: zouden patiënten het niet eng vinden om niet geopereerd te worden? Maar nee, iedereen wilde om die reden juist heel graag meedoen aan de studie.’

Blank Christian PIA Uitreiking 20211020 01

Tot op heden is 93% van de patiënten een met zeer goede respons vrij van melanoom en kregen vier van de zestig patiënten het melanoom weer terug binnen twee jaar na de operatie. Reijers: ‘Bij drie van deze patiënten kwam het melanoom alleen terug in de lymfeklieren, waardoor alsnog de standaardbehandeling van een uitgebreide operatie en nabehandeling met immuuntherapie of doelgerichte therapie kon plaatsvinden’.

Slechte respons

Van de mensen met een slechte respons kwam bij slechts één derde de ziekte weer terug na de operatie plus aanvullende therapie. In de voorloper van de PRADO, de OpACIN-neo, waar patiënten met slechte respons nog geen nabehandeling kregen na de operatie, was dat nog het geval bij twee derde.

‘De extra nabehandeling met immuuntherapie of doelgerichte therapie en eventueel radiotherapie lijkt de recidief-vrije overleving van deze patiënten dus te verbeteren,’ concludeert Reijers.

‘Het is nu de vraag of ook patiënten met een gedeeltelijke respons baat hebben bij extra nabehandeling,’ zegt de arts-onderzoeker. In de PRADO studie kregen vier van de elf patiënten met een gedeeltelijke respons het melanoomimmers toch weer terug. ‘Hoe dat komt, dat weten we nog niet. In de OpACIN-neo hadden patiënten met een gedeeltelijke respons en even goede prognose als patiënten met een zeer goede respons. Het gaat hier om kleine aantallen, maar we willen op grond van deze resultaten toch iets voorzichtiger zijn en in de toekomst patiënten met een gedeeltelijke respons toch ook nabehandelen.’

Nu: de fase III NADINA studie: nabehandeling vergeleken met voorbehandeling

Neoadjuvante immuuntherapie is nu nog een experimentele behandeling. De in 2022 gestarte NADINA studie, een vergelijkende fase III studie, randomiseert patiënten tussen adjuvante therapie (nabehandeling) en neoadjuvante therapie (voorbehandeling) met immuuntherapie, en bij het behalen van een gedeeltelijke of slechte respons tevens nabehandeling. De studie zal het definitieve bewijs moeten leveren dat immuuntherapie bij melanoom vóór de operatie effectiever is dan immuuntherapie ná de operatie. Pas daarna kan neoadjuvante immuuntherapie als standaardbehandeling worden goedgekeurd. Het achterwege laten van de operatie is dan wéér een volgende stap. De PRADO heeft nu al laten zien dat dit haalbaar is.

De publicatie:

Irene Reijers et al., ‘Personalized response-directed surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant combination of ipilimumab and nivolumab in high-risk stage III melanoma: the PRADO study’. Nature Medicine, 5 juni 2022. DOI 10.1038/s41591-022-01851-x. Het artikel staat 5 juni, 16.30 EST online

De PRADO-studie

(fase II, extensiestudie OpACIN-neo)

Doelen:
  • Bevestiging van resultaten van de OpACIN-neo studie
  • Onderzoeken of een uitgebreide lymfeklieroperatie veilig achterwege gelaten kan worden bij patiënten met zeer goede respons.
  • Onderzoeken of toevoeging van nabehandeling met immuuntherapie of doelgerichte therapie en eventueel radiotherapie de recidief-vrije overleving van patiënten met slechte respons kan verbeteren.
Voor wie:

Melanoompatiënten (99 personen) met uitzaaiingen in de lokale lymfeklieren (stadium 3 melanoom)

Behandeling:
  • Twee kuren immuuntherapie voorafgaand aan uitgebreide lymfeklierresectie (neo-adjuvant) met de combinatie van ipilimumab en nivolumab.
  • Aanpassen van de vervolgbehandeling aan de respons op de immuuntherapie
    • Zeer goede responders: geen uitgebreide lymfeklieroperatie en verdere vervolgbehandeling, alleen controle
    • Gedeeltelijke responders: alleen uitgebreide lymfeklieroperatie gevolgd door controle
    • Slechte responders: uitgebreide lymfeklieroperatie gevolgd door nabehandeling met immuuntherapie/doelgerichte therapie en eventueel radiotherapie.
Wanneer:

De inclusie van patiënten in de studie liep van 2018 – 2022. De studie is nu gesloten.

Deze website maakt gebruik van cookies

Op onze website plaatsen we cookies om het gebruikersgemak van onze website te verbeteren. Deze cookies zijn essentieel voor een goede werking van onze website.

Functioneel
[2]
  • Microsoft Clarity
    Door plaatsing van deze cookies krijgen wij als organisatie geanonimiseerd informatie over het gebruik van website en waar de websitebezoekers vandaan komen.
  • Virtuele tours
    Door plaatsing van deze cookie gaan we misbruik van deze content tegen.

Voorkeuren aanpassen