Prostaatkanker kaapt bioritme van tumorcel om hormoontherapie te omzeilen

Therapiegevoeligheid bij prostaatkanker geremd door eiwitten die dag-nachtritme reguleren

Hormoontherapie kan uitgezaaide prostaatkanker goed onder controle houden, maar vroeg of laat worden tumorcellen er resistent tegen. Heel onverwacht dient zich nu een mogelijke oplossing aan: middelen die helemaal niet tegen kanker zijn ontwikkeld, maar die het dag-en-nachtritme van een cel beïnvloeden. 

Een internationaal team van onderzoekers, onder leiding van het Antoni van Leeuwenhoek, publiceert deze ontdekking 27 juni 2022 in het gerenommeerde tijdschrift Cancer Discovery.

Prostaatkanker is een vorm van kanker die groeit onder invloed van hormonen, voornamelijk testosteron. Patiënten met uitgezaaide prostaatkanker worden daarom vaak behandeld met anti-hormonale therapie. Het groei-stimulerende signaal van testosteron wordt hiermee geremd en daardoor ook de tumorgroei.

Met anti-hormonale therapie kan prostaatkanker goed onder controle gehouden worden, maar uiteindelijk werkt het middel niet meer. De tumorcellen zijn dan resistent geworden. De grootste uitdaging in de behandeling van uitgezaaide prostaatkanker is dus niet het vinden van middelen die werken tegen tumorgroei, maar het vinden van middelen die resistentie kunnen voorkomen. Hoe dat proces van resistentie tegen hormoontherapie precies in zijn werk gaat in de tumorcel, was echter tot nu toe een raadsel.

Een internationaal onderzoeksteam, geleid door wetenschappers van het Antoni van Leeuwenhoek en het Oncode Instituut, heeft nu een verrassende ontdekking gedaan in het weefsel van patiënten met prostaatkanker die werden behandeld met een testosteron-remmend middel. Een onverwachte klasse van eiwitten, namelijk eiwitten die normaliter het dag-en-nachtritme reguleren, blijkt de effecten van de anti-hormonale therapie teniet te doen. ‘Een prostaatkankercel heeft geen dag-en-nachtritme meer,’ zegt Wilbert Zwart, een van de onderzoeksleiders. ‘Maar deze ‘dag-nacht-ritme’-eiwitten hebben nu in tumorcellen een heel nieuwe functie gekregen: zij houden de tumorcel in leven ondanks de hormoontherapie. Dit was nooit eerder gezien.’

Nieuwe strategie: hormoontherapie combineren met medicijnen die dag-nachtritme beïnvloeden

Nu de onderzoekers deze ontsnappingsroute van de tumor hebben ontdekt, willen ze met de hulp van het Oncode Instituut strategieën gaan ontwikkelen om deze weg te blokkeren, met het doel de werkzaamheid van anti-hormonale therapie tegen prostaatkanker nog verder te verhogen.

Zwart: ‘De ontdekking heeft ons geleerd dat we voor nieuwe medicijnen bij de behandeling van prostaatkanker buiten de gebruikelijke kaders moeten gaan denken, medicijnen moeten gaan testen die dag-nachtritme-eiwitten beïnvloeden, om daarmee de gevoeligheid voor hormonale therapie bij prostaatkanker te vergroten. Er bestaan gelukkig al meerdere therapieën die invloed hebben op het dag- en-nachtritme. Die kunnen worden gecombineerd met anti-hormonale therapieën. Deze voorsprong, die een vorm van drug repurposing mogelijk maakt, kan zo tien jaar onderzoek schelen.’

Het onderzoek is gedaan in weefsel van 56 patiënten met hoog-risico prostaatkanker. Ze kregen vóór hun operatie drie maanden lang anti-hormonale therapie. Na die drie maanden werd hun weefsel op DNA-niveau onderzocht. ‘We zagen toen dat genen die de tumorcel ondanks de behandeling in leven kunnen houden, opeens onder de controle waren gekomen van eiwitten die normaliter het dag-en-nachtritme reguleren,’ zegt onderzoeker Simon Linder, die op de studie gaat promoveren. Deze verrassende ontdekking geeft echter ook nieuwe kansen, want remming van deze dag-en-nachteiwitten bleek zowel in tumorcellen in het lab als in muizen de gevoeligheid voor de anti-hormonale therapie verder te vergroten.

De uitkomsten van het onderzoek roepen wellicht de vraag op of een verstoord dag-en-nachtritme door bijvoorbeeld ploegendiensten het risico op therapie-ongevoeligheid bij prostaatkanker kan vergroten. ‘Hier is geen enkel bewijs voor’ zegt internist-oncoloog André Bergman. ‘In prostaattumorcellen werkt het dag- en-nachtritme namelijk niet meer. Het eiwit heeft hier een heel nieuwe functie gekregen. Deze nieuwe ontsnappingsroute van de tumorcel heeft nu onze volle aandacht, en vervolgonderzoek zal aantonen of remming hiervan de behandeling van prostaatkanker verbetert.’

Het onderzoek is gefinancierd door KWF/Alpe d’Huzes en Oncode Instituut.