Remmen los, en lussen maar!

Marjon van Ruiten doet haar promotieonderzoek naar de mechanismen waarmee DNA in onze cellen wordt verpakt. Ze onderzoekt de rol van een moleculair machientje genaamd cohesin dat lussen in het DNA trekt. Met die lussen maakt cohesin de lange slierten DNA compact. Zulke lussen geven het DNA structuur, maar zijn ook belangrijk voor de activiteit van de genen. Specifieke plekken op het DNA, soms heel ver van elkaar afgelegen, moeten elkaar namelijk raken om genen aan het werk te zetten. En dat luistert heel nauw.

Kleine lusjes worden groot… tenzij de rem erop gaat

Hoe die lussen gemaakt worden, begrijpen we maar ten dele. Wel was al duidelijk dat kleine lusjes steeds groter worden gemaakt. Er blijkt nu zowaar een rem op het machientje te zitten. Een rem die aan en uit kan worden gezet. Staat de rem aan, dan kan cohesin tijdelijk geen DNA-lussen vergroten. Zodra de rem weer wordt losgelaten maakt cohesin de lussen weer groter.

‘Wij hebben ontdekt hoe de rem werkt, en ook hoe hij gereguleerd wordt binnen de cel,’ zegt Benjamin Rowland van het Nederlands Kanker Instituut. Zijn lab is gespecialiseerd in de werking van cohesin en verwante machientjes. Het aan- en uitzetten van de rem lijkt een cyclisch proces te zijn.

De rem wordt gereguleerd door twee belangrijke aminozuren, ontdekte Marjon van Ruiten, onderzoeker in Rowlands lab. ‘Wat er dan gebeurt is dat die aminozuren een andere elektrische lading krijgen: van positief naar neutraal. Daardoor binden ze aan een ander eiwit, en is cohesin niet meer actief. Als het omgekeerde gebeurt lijkt het proces weer verder te gaan.’

Ontwikkelingsstoornis hangt samen met de rem

Een belangrijke vraag is natuurlijk: wat zijn de gevolgen van deze ‘remmen-vast-remmen-los’-cyclus voor de werking van een cel en een organisme? ‘Dat weten we nog niet,’ zegt van Ruiten. ‘We weten wel dat tumorcellen vaak mutaties hebben in cohesin. Maar of er een relatie is tussen deze moleculaire rem en kanker weten we nog niet. Ook bestaat er een ernstige ontwikkelingsstoornis, het Cornelia de Lange syndroom, die wel blijkt samen te hangen met de rem.’

Het veranderen van de elektrische lading van de twee aminozuren komt door een chemische reactie die acetylatie heet. Het omgekeerde heet, niet verrassend, de-acetylatie. Toen de onderzoekers de-acetylatie uitschakelden in cellen, zagen ze alleen maar korte lusjes in het DNA. ‘Acetylatie van cohesin zien we vaker optreden,’ zegt Marjon van Ruiten. ‘Simpele eencellige organismen zoals gist hebben ook deze acetylatie. Heel interessant: een Franse groep publiceert tegelijk met ons een paper waarin ze laten zien dat deze moleculaire rem hetzelfde werkt in gist. Het lijkt echt een universeel regelmechanisme te zijn dat in de meest uiteenlopende levensvormen de vouwing van het DNA bepaalt.’

Alpe d’HuZes

De foto op de cover van het juni issue van Nature Structural & Molecular Biology betreft een zoom-in van de rem op het voorwiel van Marjon haar racefiets. Die foto had ze gemaakt omdat dit mooi symbool staat voor de rem binnen de cohesin-machinerie. ‘Heel bijzonder inderdaad dat ik nou net deze maand ook de Alpe d’HuZes heb gefietst met deze zelfde racefiets.’ Met het geld dat wordt opgehaald met Alpe d’HuZes wordt nieuw kankeronderzoek mogelijk gemaakt.

De onderzoeksgroep van Rowland heeft eerder al ontdekt dat het cohesin-machientje aan de basis van een lus kan worden tegengehouden door een soort wegversperringen: eiwitten die code herkennen in specifieke DNA-sequenties en daarop gaan zitten. Ook daarbij treedt, als extra regelmechanisme, acetylatie op. ‘Dat is het fascinerende van ons onderzoek,’ zegt van Ruiten: ‘Je ontdekt steeds weer nieuwe lagen van regelmechanismen die heel precies bepalen hoe cohesin het DNA opvouwt. Best bijzonder eigenlijk om eerst ontdekkingen te doen die allerlei belangrijke vragen oproepen, en om dan met die fietstocht verder onderzoek hiernaar ook weer mogelijk te maken!’

Lees meer over de zoektocht naar de regelmechanismen van cohesin en het DNA: