Tumorcel produceert foute eiwitten zonder dat er fouten in het DNA zitten

De onderzoekers moesten zelfs een heel nieuw woord verzinnen voor dat nieuwe, rare eiwit dat ze als een eenzaam rood stipje zagen opdoemen op hun computerscherm. Dat werd ‘substitutant’: een mengvorm van de woorden ‘substitutie’ en ‘mutant’. Substitutie is een vervanging van een bouwsteen (aminozuur) van een eiwit, en mutatie een afwijking in het DNA. Onderzoeksleider Agami: ‘De redactie van het tijdschrift Nature moest heel goed controleren of het woord niet toch al bestond en of het de juist betekenis aangeeft.’

Tekort aan voedingsstof in kankercel 

Normaal gesproken wordt een eiwit gevormd door een vertaling van de code in het DNA naar een streng van bouwstenen (aminozuren). Substitutanten ontstaan wanneer een kankercel een tekort heeft aan de bouwsteen tryptofaan (in biologische taal afgekort met de letter W). Dit is een voedingsstof die het lichaam zelf niet kan aanmaken, maar absoluut nodig heeft om in leven te blijven.

Van EIWIT naar EIFIT

Het enzym dat normaal gesproken het aminozuur tryptofaan herkent, herkent nu een ander aminozuur, fenylalanine (afgekort met de letter F). Hierdoor wordt een foutieve bouwsteen in de eiwitten ingebouwd, en wordt de W vervangen door een F. Om een voorbeeld te geven: bij afwezigheid van tryptofaan wordt het woord "EIWIT" foutief gevormd en ontstaat het woord "EIFIT". Dit klinkt bijna hetzelfde, maar kan een totaal andere betekenis hebben. ‘Misschien is dit een mechanisme van een kankercel om koste wat het kost te overleven', zegt Agami. ‘Maar daarvoor hebben we nog geen bewijs.’

Substitutanten veranderen ‘koude tumoren’ in ‘warme tumoren’

Dit is een fascinerend probleem, maar eigenlijk vindt Agami het nog veel interessanter wat je met die substitutanten kunt dóen. Die nieuwe eiwitten zijn namelijk zo onnatuurlijk, dat ze goed herkenbaar zijn voor de T cellen van het afweersysteem. En dat is winst, want het verschijnsel doet zich ook voor in tumoren die van nature niet erg gevoelig zijn voor immuuntherapie, omdat ze weinig mutaties in hun DNA hebben,  zoals alvleesklier, prostaat-, hersen- en darmkanker. Dit zijn zogenoemde ‘koude tumoren’. Tumoren met heel veel DNA-mutaties (‘warme tumoren’), zoals melanoom of longkanker worden namelijk veel beter als lichaamsvreemd herkend door het afweersysteem tijdens een behandeling met immuuntherapie.

Organoids met darmkanker

Substitutanten kunnen ‘koude tumoren’ dus veranderen in ‘warme tumoren’, weten de onderzoekers nu. Dit zagen ze voor hun ogen gebeuren in organoids (in het lab gekweekte minitumoren) van een vorm van darmkanker die in het echt niet goed reageert op immuuntherapie.

Agami: ‘We zagen dat de tumorcellen aanvankelijk nauwelijks stukjes eiwit presenteerden aan het afweersysteem die specifiek zijn voor de tumor. Maar als we in het lab substitutanten creëerden, door de voedingsstof tryptofaan weg te nemen, zagen we er opeens heel veel!’ Bovendien ontdekten de onderzoekers grote aantallen substitutanten in honderden tumoren van patiënten, in  meer dan zes verschillende kankersoorten.

Nieuwe vorm van celtherapie

De onderzoekers willen nu een nieuwe vorm van celtherapie ontwikkelen, waarbij ze T-cellen uit het bloed van gezonde mensen halen, en vervolgens de receptor kloneren die belangrijk is voor de herkenning van de substituant. Zo’n receptor die substitutanten herkent hebben ze al gevonden in de kankersoort glioblastoom (een kwaadaardige hersentumor). Deze receptor kan teruggeplaatst worden in de T cellen, waarmee een nieuw wapen is ontwikkeld tegen tumoren die substitutanten produceren. Het is de bedoeling om de nieuwe therapie uiteindelijk toe te voegen aan immuuntherapie met checkpoint-blokkade, met name bij patiënten met ‘koude tumoren.’

Het is niet de eerste keer dat de groep van Reuven Agami heeft ontdekt dat kankercellen foutieve eiwitten produceren wanneer er een tekort aan bouwstenen voor eiwitproductie is. In eerder onderzoek toonden zij al aan dat tumorcellen complete misbaksels van eiwitten maken doordat ze ‘struikelen’ bij de productie van eiwitten als een essentiële bouwsteen ontbreekt. Samen met de ontdekking van de substitutanten, vormt deze kanker-specifieke slordigheid nieuwe handvatten om het menselijke afweersysteem te wapenen tegen ‘koude tumoren’.

Dit onderzoek is tot stand gekomen op het Nederlands Kanker Instituut met bijdragen van de onderzoeksgroepen van Johanna Olweus (Universiteit Oslo, Noorwegen) en Michal Bassani (Ludwig Institute for Cancer Research, Zwitserland).
Het onderzoek werd onder meer gefinancierd door KWF Kankerbestrijding, de European Research Council en de AVL Foundation.

• Lees ook het artikel in NRC Handelsblad over dit onderzoek