Vette vinding herschrijft studieboeken

De meeste energie in ons lichaam zit opgeslagen in vetten die triglyceriden heten. Deze vetdeeltjes zitten in ons eten maar we kunnen ze ook aanmaken. Moet je je cholesterol laten meten? Dan meten ze ook de triglyceriden in je bloed. Veel triglyceriden in je bloed verhoogt het risico op hart- en vaatziekten. Reden genoeg dus om tot in detail te willen weten hoe ons lichaam met deze stofjes omgaat.

Vetdeeltjes fabriceren

Wetenschappers wisten decennia terug al hoe onze cellen deze vetdeeltjes kunnen maken en welke eiwitten dat werk doen. Maar sommige eencellige organismen hebben andere manieren om ze te fabriceren. Waarom zouden mensen dat niet ook hebben? Vanuit die nieuwsgierigheid ging Gian-Luca McLelland uit de onderzoeksgroep van Thijn Brummelkamp aan de slag in het Nederlands Kanker Instituut, het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek.

Sluiproute

Het bleek een spannende zoektocht, waarvan de onderzoekers nu de resultaten publiceren in het wetenschappelijke tijdschrift Nature. In menselijke cellen schakelden ze eerst de bekende aanmaak-route* uit, waardoor die geen triglyceriden meer maakten. Door slim puzzelwerk ontdekten ze vervolgens een sluiproute waarmee cellen toch deze vetdeeltjes kunnen maken. Dit ontrafelden ze met behulp van Thijn’s onderzoeksmethode met haploïde cellen (zie kader), die in het verleden haar nut al meermaals bewees. 

De motor achter de sluiproute blijkt een eiwit te zijn waarvan we tot nu toe niet precies wisten wat het doet. De onderzoekers geven het de passende naam DIESL** – een afkorting van zijn ingewikkelde biochemische naam.

Compleet nieuw

“Dit is nieuw terrein en mega-spannend”, vertelt Thijn. “We hebben als het ware het bekende weggegumd uit een cel en bekeken wat er dan gebeurt. Het is prachtig als je dan iets vindt dat belangrijk én compleet nieuw is. We denken dat veel wetenschappers hiermee verder aan de slag zullen gaan.”

Normaalgesproken staat er een rem op de DIESL-route, wat misschien verklaart waarom dit niet eerder aan het licht is gekomen. Gian-Luca heeft ook ontdekt waar die rem*** zit en kon hem er bovendien afhalen. En inderdaad: dan gaan cellen met hun DIESL-motor vetdeeltjes maken.

Compleet nieuw

“Dit is nieuw terrein en mega-spannend”, vertelt Thijn. “We hebben als het ware het bekende weggegumd uit een cel en bekeken wat er dan gebeurt. Het is prachtig als je dan iets vindt dat belangrijk én compleet nieuw is. We denken dat veel wetenschappers hiermee verder aan de slag zullen gaan.”

Normaalgesproken staat er een rem op de DIESL-route, wat misschien verklaart waarom dit niet eerder aan het licht is gekomen. Gian-Luca heeft ook ontdekt waar die rem*** zit en kon hem er bovendien afhalen. En inderdaad: dan gaan cellen met hun DIESL-motor vetdeeltjes maken.

Moedermelk

Prachtig werk, vond ook het wetenschappelijke tijdschrift Nature waarin ze hun vinding wilden publiceren. Maar hoe werkt dit in een levend wezen, was de wedervraag. Ook dat hebben ze uitgezocht.

“Muizen zonder DIESL-motor groeien minder snel dan andere muizen”, vertelt Gian-Luca. “Dat verschil ontstond precies in de periode waarin ze overgaan van vette, energierijke moedermelk naar normaal voedsel. Met collega’s uit Groningen lieten we zien dat volwassen muizen zonder DIESL na een dag vasten minder goed functioneerden dan muizen met DIESL.”

Links: cellen zonder DIESL-rem (TMX) maken veel triglycerides (groen). De ophoping van deze vetdeeltjes zie je niet in cellen waar ook de DIESL-motor stuk is (rechts). In blauw is het DNA in de celkernen te zien.

Hart- en vaatziekten

Het lijkt er dus op dat cellen deze nieuwe route gebruiken bij een tekort aan voeding. Dan gebruiken ze vetten uit hun eigen cel die ze normaal voor iets anders benutten. “We hebben triglyceriden altijd bekeken vanuit een heel westers perspectief: dat van een leefstijl met een overvloed aan voedingsstoffen”, zegt Thijn. “Onze vinding laat nu de andere kant van de medaille zien.” 

Triglyceriden zijn uitgebreid onderzocht in de context van onder meer overgewicht en hart- en vaatziekten. Thijn: “Voor de klassieke aanmaakroute van triglyceriden heeft de industrie allerlei remmers gemaakt tegen overgewicht, maar dat is nooit goed gelukt vanwege bijwerkingen.”

Tekort aan voeding

Wat deze nieuwe ontdekking betekent voor bijvoorbeeld ondervoeding, overgewicht of ziektes bij mensen, is nog niet te zeggen, benadrukt hij. “Ik verwacht dat veel vet-onderzoekers nu volop verder gaan uitzoeken hoe deze nieuwe route werkt. En hoe en wanneer ze relevant is, ook in de context van ziekten. Ikzelf wil in kanker gaan kijken. Kankercellen hebben meer energie nodig dan normale cellen en het is vaak niet duidelijk hoe ze daaraan komen. Binnenin een tumor heerst namelijk vaak een tekort aan voedingsstoffen. Krijgen ze die energie door DIESL aan te zetten? Deze route lijkt daar bij uitstek geschikt voor.”

Het zou zomaar kunnen dat deze vinding de biochemische tekstboeken gaat aanvullen. “Dat maak je niet vaak mee in je carrière. Bij echt fundamenteel onderzoek weet je van tevoren niet wat eruit kan komen. Als je dan zoiets ontdekt, is dat fantastisch.”