X-file gekraakt: mini-sleutel bepaalt vorm DNA

“Zou het écht zo werken?”, vroeg onderzoeker Benjamin Rowland zich af. Hij vertelt over het telefoongesprek met zijn collega uit Engeland. “We zagen verdacht veel gelijkenis tussen twee moleculen in de kern van onze cellen. Ze leken op één plek precies dezelfde bouwblokjes te hebben, en dat zou opeens heel veel binnen de cel kunnen verklaren. Dus dat moesten we uiteraard gaan onderzoeken!”

X in biologieboeken

In ons lichaam delen er continu cellen in twee, om nieuwe cellen te maken. Daarbij kopieert een cel zijn DNA en verdeelt dat eerlijk over de twee nieuwe cellen. Dat is makkelijker gezegd dan gedaan. Het DNA is bij elkaar namelijk een paar meter lang en ligt als spaghetti slierten opgepropt in de onzichtbaar kleine kern van een cel. Zie dat maar eens eerlijk te verdelen.

Cellen gaan daar slim mee om. Ze kopiëren hun DNA en maken er compacte pakketjes van. Daarbij laten ze de twee kopieën in het midden nog aan elkaar zitten totdat de cel zich splitst. Zo’n pakketje ziet er onder de microscoop uit als een X (zie afbeelding), zoals je in alle biologieboeken kunt zien.

Chromosomen (DNA-pakketjes) onder de microscoop (links) en getekend met de ringen die de X-vorm bijeenhouden.

Exotische naam

Vlak voor de cel zich splitst, laat de X in het midden los. De poten van de X gaan dan ieder naar een aparte cel. Als dit misgaat, krijgen de nieuwe cellen meer of minder DNA dan normaal. Daardoor kunnen ze gaan ontsporen. Kankercellen, bijvoorbeeld, hebben vaak abnormaal veel of weinig DNA.

“Zo’n chromosoom bestaat eigenlijk uit twee identieke lange DNA-draden die eerst over de hele lengte met elkaar verbonden zitten”, vertelt onderzoeker Benjamin Rowland. Een heleboel ringvormige cohesin-moleculen houden de twee draden gevangen. “Als een cel bijna gaat delen, openen de cohesin-ringen, en komen de armen van het DNA los van elkaar. Maar de ringen in het midden van het DNA blijven netjes dicht. Dit komt door een eiwit met de exotische naam shugoshin – SGO1.”

Ringen op slot

Sinds eind 19^e eeuw staat al in de tekstboeken dat onze chromosomen die X-vorm hebben. Maar het onderliggende mechanisme is lang een mysterie gebleven. Rowland’s promovendus Alberto García-Nieto heeft heeft nu ontdekt dat Shugoshin een moleculaire sleutel gebruikt die precies past in een soort sleutelgat in cohesin. Daarmee zet het de cohesin-ringen op slot. Doordat shugoshin in het midden van de chromosomen werkt, zet het alleen daar de ringen op slot. En dat geeft chromosomen hun X-vorm. Pas als de cel alles netjes op een rijtje heeft om te gaan delen, knipt hij met een moleculaire schaar die laatste ringen los. Het DNA kan verdeeld, en de cel kan delen.

Universeel mechanisme

Een onverwachte gelijkenis duwde de onderzoekers richting deze ontdekking: ze zagen dat een klein stukje van shugoshin identiek is aan een stukje van een ander eiwit dat ze eerder al nauwkeurig hadden onderzocht: CTCF. Drie keer raden wat dat eiwit doet: CTCF heeft precies zo’n moleculaire sleutel die in datzelfde sleutelgat van cohesin past. Daarmee zet ook deze regelaar cohesin-ringen op slot, maar dan met een ander doel. Cohesin doet namelijk nog iets heel anders: het maakt DNA compact door er lussen in te maken. Andere plek, zelfde mechanisme van op slot doen. 

“Het lijkt erop dat we een universeel mechanisme te pakken hebben waarmee cellen de vorm van DNA bepalen. Wat het geheel namelijk nog bijzonderder maakt, is dat CTCF en shugoshin niet de enige eiwitten lijken te zijn die deze bouwblokjes gebruiken.” Rowland en z’n Engelse collega’s hebben aanwijzingen dat allerlei belangrijke eiwitten die ons DNA reguleren eenzelfde moleculaire sleutel gebruiken om cohesin aan te sturen. “Door cohesin op slot te zetten, precies op het juiste moment, én op de juiste plek van het DNA, kan je de vorm van onze chromosomen bepalen.”

“Vergeet niet: DNA is de code van het leven. De structuur van DNA bepaalt deels de functie van DNA en daarmee het gedrag van onze cellen. Dus als je de structuur van DNA kan bepalen, dan kan dit enorme implicaties hebben.”

Meer weten?

• How tiny rings rule the code of life | Netherlands Cancer Institute (nki.nl)
• De wetenschappelijke publicatie in Nature Structural & Molecular biology
• Meer informatie over de onderzoeksgroep van Benjamin Rowland
• Meer informatie over de onderzoeksgroep van Daniel Panne