Daniel Peeper in Cell Reports Medicine | Kanker en immuuntherapie – een kat-en-muisspel

“Bij immuuntherapie wordt het eigen afweersysteem als het ware van de handrem gehaald en gestimuleerd om tumorcellen op te ruimen. Het resultaat is soms ronduit spectaculair, zelfs bij patiënten met agressieve tumoren”, vertelt onderzoeker Daniel Peeper van het Nederlands Kanker Instituut, het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek. Helaas komt het ook regelmatig voor dat tumoren niet goed op immuuntherapie reageren. Hoe komt dat? En hoe kunnen we dit probleem omzeilen?

Afbeelding: Daniela Velasco

Oorzaak van resistentie

“Omdat immuuntherapieën bij sommige patiënten zo goed aanslaan, wordt er over de hele wereld hard gewerkt om ze effectiever en breder toepasbaar te maken.” Resistentie tegen deze behandelingen kan zich op verschillende manieren manifesteren. “Soms reageert een patiënt al vanaf het begin niet op immuuntherapie. Bij andere patiënten slaat de behandeling wel aan, maar verliest ze na verloop van tijd haar werking.”

De oorzaak van resistentie ligt soms in de afwezigheid of lage activiteit van belangrijke immuuncellen, T-cellen genaamd, die kankercellen kunnen opruimen. Soms zitten er helemaal geen T-cellen in de tumor, óf zijn ze wel aanwezig maar nauwelijks actief. Dat laatste komt door zogenaamde checkpoints in T-cellen, en is de basis voor de gelijknamige behandeling (zie checkpointremmers). Maar het kan ook zo zijn dat de tumorcellen zélf een bres opwerpen, waardoor ze ongevoelig worden voor T-cellen. “En daar hebben we nu een mechanisme voor ontdekt”, zegt Peeper.

Hardnekkig probleem

Resistentie is een terugkerend fenomeen bij kankerbehandelingen. “We kennen het al heel lang, bijvoorbeeld van chemotherapie, maar ook bij precisiemedicijnen gericht tegen de tumorcellen. Vaak reageert de tumor eerst een tijdje goed en wordt kleiner, maar na verloop van tijd gaat hij toch opnieuw groeien.”

Omdat resistentie zo'n hardnekkig probleem is in de oncologie vermoedde Peeper al vroeg dat immuuntherapie hierop geen uitzondering zou vormen. “Dat was ongeveer tien jaar geleden, toen de eerste veelbelovende studies met immuuntherapie gepubliceerd werden”, herinnert hij zich. Immuuntherapie was duidelijk een game changer. Maar toch anticipeerde hij dat resistentie ook hier roet in het eten zou gooien en besloot het onderzoek in zijn lab hierop te richten.

Immuunradar

Er is al veel bekend over hoe ons immuunsysteem beschermt tegen kanker. Alle lichaamscellen tonen het immuunsysteem continu bewijs dat ze gezond zijn. T-cellen fungeren daarbij als een soort radar. Als ze bespeuren dat cellen stukjes afwijkend eiwit (antigenen) presenteren op hun celoppervlak, worden die cellen gedood. Zo’n antigeen betekent namelijk dat de cel is geïnfecteerd door een bacterie of virus, of dat het een kankercel is.

Maar soms gaat er iets mis in dit ingenieuze radarsysteem, bijvoorbeeld doordat tumorcellen het antigeen niet meer laten zien op hun oppervlak. Het immuunsysteem heeft daar ook weer een antwoord op gevonden: Natural Killer-cellen (NK-cellen) kunnen deze nalatige tumorcellen doden, mits ze daartoe de juiste signalen ontvangen.

Genetische screens

Uiteindelijk slagen sommige tumorcellen er toch in om de immuunradar te omzeilen en zich te vermenigvuldigen. Drie onderzoekers in Peeper’s groep, Zhengkui Zhang, Xiangjun Kong en Maarten Ligtenberg, zijn op zoek gegaan naar een antwoord op de vraag hoe tumorcellen er soms in slagen het opruimwerk door zowel T-cellen als NK-cellen te weerstaan. Dat deden ze met zogenoemde functionele genoombrede screens. “Een krachtige, geavanceerde techniek, waarmee we heel efficiënt kunnen onderzoeken welke van onze 25.000 genen een rol spelen in dit proces.”

Genfamilie

De onderzoekers kweekten in het lab tumorcellen en schakelden met de CRISPR/Cas9-techniek per cel steeds één gen uit. Vervolgens behandelden ze de tumorcellen met T-cellen of NK-cellen en analyseerden ze welke genen betrokken waren bij resistentie tegen deze immuuncellen. Zo kwamen ze op het spoor van drie genen uit één familie. Peeper: “Als we een hele genfamilie vinden in zo’n screen dan weten we eigenlijk direct dat we beethebben. En inderdaad, toen we die genen, waaronder RNF31, uitschakelden, werden tumorcellen veel beter opgeruimd door T-cellen en NK-cellen.”

Bystander effect

“We hadden het geluk dat een Japans laboratorium al een concept-remmer van RNF31 had ontwikkeld”, vertelt Peeper. “We konden daarmee namelijk aantonen dat een behandeling met deze remmer tumorcellen veel gevoeliger maakte voor immuuncellen. Maar we zagen nog iets anders interessants. Zoals gezegd onttrekken tumoren zich vaak aan de T-cel-radar door geen antigenen meer te presenteren op hun oppervlak. Toen we een mix maakten van tumorcellen die wel en geen antigeen presenteerden – zoals vaak voorkomt in tumoren – zagen we dat RNF31-remming ook de voor het immuunsysteem onzichtbare tumorcellen gevoelig maakte voor T-cellen. Dit bystander effect kan wellicht het effect van de behandeling versterken.”  

Deze remmer beschikt niet over de eigenschappen die vereist zijn voor toepassing in patiënten. Bovendien moet, zoals gebruikelijk, voor een uiteindelijk medicijn worden bekeken of het niet ook gezonde cellen aantast. Peeper: “Daar zijn we wel hoopvol over, omdat RNF31-remming alleen effectief is als er immuuncellen in de buurt zijn. Maar er is zeker vervolgonderzoek nodig.”

Start-up

Peeper nam een aantal jaar geleden, na het publiceren van hun eerste immuno-oncologie paper, het initiatief om een bedrijf op te richten om immuuntherapie te verbeteren. “We hadden meerdere nieuwe, veelbelovende aangrijpingspunten voor behandeling in mijn lab gevonden. Normaal gesproken publiceer je daarover en hoop je dat een farmaceutisch bedrijf het oppikt. Maar in de praktijk gebeurt dat zelden. Dat is zonde.” Daarom heeft Peeper samen met collega’s Maarten Ligtenberg en Christian Blank, het Nederlands Kanker Instituut en Oncode Institute in 2020 de start-up Immagene B.V. opgericht, waar hij nu als adviseur bij betrokken is. “Het ontwikkelen van medicijnen is een aparte tak van sport, waar niet alleen specifieke expertise voor nodig is maar ook aanzienlijke financiële risico’s aan kleven. Omdat we overtuigd zijn van onze aanpak hebben we deze start-up opgezet.” Aan welke targets het bedrijf precies werkt, is vertrouwelijk, maar in zijn algemeenheid richt het zich op nieuwe aangrijpingspunten voor immuuntherapie.

Een klap en een boost

Peeper heeft onlangs een ERC Advanced Grant van 2,5 miljoen euro bemachtigd. Deze subsidie gebruikt hij om dat andere resistentieprobleem te bestuderen: hoe inactieve T-cellen in de tumor weer kunnen worden geactiveerd. “Dat pakken we op dezelfde manier aan, met CRISPR/Cas9 screens. Alleen doen we dat niet in de tumorcellen, maar in de T-cellen, op zoek naar genen die na remming ervoor zorgen dat de T-cellen weer actief worden. Zo benaderen we het probleem van twee complementaire kanten. Het uiteindelijke doel is om slimme combinatiebehandelingen te ontwikkelen die zowel de kankercellen een klap geven als de immuuncellen een boost.”

Dit onderzoek is gefinancierd door Oncode Institute.