Whole genome sequencing is betrouwbaar, heeft toegevoegde waarde en is prima in te bedden in de dagelijkse pathologie-diagnostiek

Er worden steeds meer geneesmiddelen tegen kanker ontwikkeld die gericht zijn op specifieke fouten in het DNA van de tumor van een individuele patiënt. Voor moleculair pathologen kan dit een uitdaging zijn, weten pathologen Kim Monkhorst en Gerrit Meijer, die de WIDE-studie, in samenwerking met Hartwig Medical Foundation,  hebben geleid.

Monkhorst: ‘Bij ieder nieuw ontdekt aanknopingspunt voor een medicijn moeten pathologen de bestaande testen weer aanpassen, wat enorm veel werk is. Door het hele tumor-DNA in één keer in beeld te brengen ondervang je dat probleem en ben je in één keer klaar, ook voor de toekomst. Bovendien is de kwaliteit van de WGS-test hoog.’

Kleine aanpassingen  in werkwijze

Whole Genome Sequencing  werd tot nu toe vooral in klinische studies gebruikt, zoals bijvoorbeeld de CPCT-02 en de DRUP, waarin patiënten onafhankelijk van hun tumortype worden behandeld. In de WIDE-studie is in het Antoni van Leeuwenhoek, in samenwerking met  Hartwig Medical Foundation, aangetoond dat met een paar kleine aanpassingen in de werkwijze van het laboratorium, de techniek ook prima in de reguliere pathologie-diagnostiek en in de dagelijkse ziekenhuispraktijk kan worden ingebed. Bovendien hebben de onderzoekers de techniek gevalideerd en laten zien dat hij toegevoegde waarde heeft voor de diagnostiek van uitgezaaide tumoren.

Diepgevroren samples

Voor pathologen betekent de WGS-test bijvoorbeeld dat met diepgevroren weefselmonsters moest worden gewerkt in plaats van met formaline-gefixeerd weefsel. De aanpassing van de werkwijze hiervoor in het laboratorium, die in het kader van de WIDE-studie is ontwikkeld, is goed uitvoerbaar, zo liet de studie zien. Ook blijkt de doorlooptijd van WGS-diagnostiek vergelijkbaar met die van de huidige moleculaire diagnostiek. Arts en patiënt hoeven dus niet langer op een uitslag te wachten dan gebruikelijk. 

Betrouwbaar en verrijkend

Naast logistiek en technisch haalbaar, bleek de WGS-test ook betrouwbaar in de praktijk. Om de zogeheten klinische validiteit van de WGS-diagnostiek te onderzoeken, hebben de onderzoekers de WGS-diagnostiek vergeleken met de gangbare ziekenhuisdiagnostiek. ‘Ons doel was: een overeenkomst in uitslagen van 95%,’ zegt Monkhorst. ‘In werkelijkheid bleek dit 99,2 % te zijn.’  

Bovendien heeft de test meerwaarde in de kliniek. Van de evalueerbare patiënten heeft 71% door het WGS-rapport een of meer behandelmogelijkheden gekregen, omdat er een behandelbare DNA-fout werd gevonden. En 24% van de evalueerbare patiënten is of wordt behandeld op basis van zo’n gevonden DNA-fout.

Objectieve test met steeds weer nieuwe toepassingen

Patholoog Kim Monkhorst ziet een aantal belangrijke voordelen van whole genome sequencing, los van de toekomstbestendigheid, waardoor je de testen niet steeds hoeft aan te passen wanneer er een nieuwe biomarker voor een medicijn is ontdekt: ‘De huidige moleculaire testen kijken meestal naar een beperkt aantal DNA-afwijkingen, waarbij al een voorselectie per tumortype is gemaakt. Met de WGS-test bekijk je bij iedere patiënt het gehele tumor-DNA, onafhankelijk van het tumortype en kun je ook behandelbare DNA-fouten vinden waar je normaal niet naar zou zoeken. Omdat er geen voorselectie is, is de test erg objectief.’

Daarnaast biedt whole genome sequencing de mogelijkheid om bij patiënten met een tumor waarvan de oorsprong onduidelijk is (‘primaire tumor onbekend’) in twee derde van de gevallen toch een diagnose te stellen. Verder kan de WGS-test worden gebruikt om naar erfelijke aanleg te kijken als dat nodig is. Monkhorst: ‘Je kunt de whole genome sequencing test zien als een platform waar je steeds nieuwe toepassingen aan kan toevoegen.’

Ook is de test van grote waarde voor de wetenschap: de gegevens blijven bewaard en bevatten alle fouten in het DNA van een tumor, dus als er een nieuwe wetenschappelijke vraag opkomt kunnen de data worden gebruikt om deze vraag te beantwoorden.

Volgende stap: implementatie

‘We hebben in de WIDE laten zien dat de hele logistiek prima ingebed kan worden in de routine pathologiediagnostiek en niet alleen maar in de setting van een klinische studie,’ zegt Gerrit Meijer, groepsleider van het Antoni van Leeuwenhoek en eindverantwoordelijk voor WIDE. ‘We hebben de studie in het Antoni van Leeuwenhoek uitgevoerd, een gespecialiseerd kankercentrum. Maar de procedures daar wijken niet af van de procedures in andere ziekenhuizen en vallen onder dezelfde ISO-norm. In principe kan dit dus overal.’

De volgende stap is de implementatie. ‘WGS is een nieuwe technologie en niet slechts één specifieke test,’ benadrukt hij. ‘Vergelijk het met de introductie van de MRI destijds in de radiologie. Veranderingen zijn altijd moeilijk. We hebben met WIDE een belangrijke stap gezet, maar nu komt het op de vervolgstappen aan. Met de verschillende spelers in het zorgveld wordt nu gekeken hoe dit soort diagnostiek effectief en doelmatig aangeboden kan worden in Nederland. Wij kunnen daarbij als AVL als template dienen.’

De WIDE-studie

De WIDE-studie, voluit ‘WGS Implementation in standard cancer Diagnostics for Every cancer patient’ toetste de haalbaarheid, validiteit en toegevoegde waarde van WGS bij pathologisch diagnostisch onderzoek. Hiervoor is onderzoek gedaan bij 1200 patiënten met uitgezaaide kanker bij wie een biopt – een monster uit de tumor – afgenomen moest worden. De WGS-test is uitgevoerd op het laboratorium van Hartwig Medical Foundation en de uitslagen hiervan werden wekelijks besproken in de Molecular Tumor Board van het Antoni van Leeuwenhoek. ZonMw investeerde € 1,5 miljoen subsidie in de studie. De WIDE is een samenwerking tussen het Antoni van Leeuwenhoek, Hartwig Medical Foundation en UMC Utrecht.

Het Antoni van Leeuwenhoek zelf heeft in januari 2021 op basis van de toen bekende resultaten van de WIDE als eerste ziekenhuis in Nederland WGS al opgenomen in de reguliere diagnostiek voor specifieke indicaties.

Dit onderzoek is gefinancierd door ZonMw en Hartwig Medical Foundation.